Эктопическое расположение образований околощитовидных желез (ОЩЖ) у пациентов с первичным гиперпаратиреозом (ПГПТ) может затруднять проведение топической диагностики заболевания. Мы представляем клинический случай ПГПТ у пациентки 84 лет, обусловленный эктопированной аденомой ОЩЖ, локализованной позади правой внутренней яремной вены в проекции правой поднижнечелюстной слюнной железы. Отсутствие визуализации опухоли в течение длительного времени и высокий риск осложнений хирургического вмешательства требовали подбора консервативного лечения для контроля гиперкальциемии и коррекции осложнений ПГПТ. Ввиду тяжелого остеопороза и сопутствующей недостаточности витамина D к терапии деносумабом добавлен колекальциферол в насыщающих дозах под динамическим контролем показателей фосфорно-кальциевого обмена, что позволило достичь значимого снижения уровня ПТГ при сохранении нормокальциемии.

Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) — эндокринное заболевание, характеризующееся избыточной секрецией паратиреоидного гормона (ПТГ) при верхне-нормальном или повышенном уровне кальция крови вследствие первичной патологии околощитовидных желез (ОЩЖ). Гиперпаратиреоз относится к одной из наиболее распространенных эндокринопатий, занимая третье место после сахарного диабета (СД) и заболеваний щитовидной железы (ЩЖ). В общей популяции распространенность ПГПТ составляет в среднем около 0,86–1%. [1]. Согласно данным Российского регистра пациентов с ПГПТ, выявляемость этого заболевания в Российской Федерации составляет 1,3 на 100 тыс. населения [2].

В результате нарушения регуляции и чрезмерной секреции ПТГ одной или несколькими патологически измененными ОЩЖ происходит повышение уровня кальция (Са) крови. Это обусловлено усилением его реабсорбции в почечных канальцах, стимуляцией опосредованной остеокластами резорбции кости и увеличением почечного синтеза 1,25(OH)₂D₃, который в свою очередь способствует усилению всасывания Са и фосфатов в кишечнике. Классические проявления ПГПТ, как правило, выражаются в поражении костной системы и почек, при этом у пациентов наблюдаются снижение минеральной плотности костной ткани (МПК), низкоэнергетические переломы, нефролитиаз, нефрокальциноз, в ряде случаев — развитие хронической почечной недостаточности [3].

ПГПТ может быть компонентом наследственных синдромов, таких как синдромы множественных эндокринных неоплазий 1, 2А и 4 типов и синдром гиперпаратиреоза с опухолью челюсти (hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome — HPT-JT), но чаще является изолированным спорадическим заболеванием [4].

В 80–90% наблюдений причиной спорадического ПГПТ становится солитарная аденома ОЩЖ, реже — полигландулярное поражение или изменение ткани железы злокачественного характера (в 10–15% — гиперплазия четырех ОЩЖ, в 5% — множественные аденомы и менее чем в 1% случаев — рак ОЩЖ) [5].

У человека обычно присутствует 4 парные ОЩЖ (2 верхние и 2 нижние), примерно у 10% населения эмбрионально развиваются только 2–3 железы, у 5% отмечается 5 и более ОЩЖ. Наибольшее количество ОЩЖ, по данным секционных исследований, достигает 12 [6][7].

Верхние ОЩЖ берут начало из четвертого глоточного кармана, в процессе эмбрионального развития опускаются вместе с ЩЖ и в итоге остаются возле перстнещитовидного хряща, позади ЩЖ и возвратного гортанного нерва. Нижние ОЩЖ развиваются из третьего глоточного кармана, опускаются вместе с тимусом и к моменту рождения обычно находятся вблизи нижней границы ЩЖ, впереди возвратного гортанного нерва [8][9].

При нарушении эмбриональной миграции железы могут либо чрезмерно опуститься, либо остаться на месте в области первичных зачатков. Большинство аденом ОЩЖ локализуются в типичном месте, однако в 22–35% случаев располагаются эктопически [8][10].

К возможным атипичным локализациям относятся тимус (38%), ретроэзофагеальная область (31%), ЩЖ (18%), средостение (6%) и влагалище сонной артерии (3%) [11]. Нижние ОЩЖ из-за более длинного пути миграции при эмбриональном развитии имеют большую вариабельность эктопии, чем верхние, и могут располагаться в пространстве от нижней челюсти до верхнего средостения [12][13]. В некоторых описанных случаях сообщалось о чрезвычайно редких и необычных местах локализации, таких как перикард [14].

Ввиду трудностей проведения топической диагностики и хирургического лечения, образования эктопированных ОЩЖ могут стать причиной персистирующего ПГПТ с тяжелыми клиническими проявлениями [15][16].

Мы представляем случай пациентки с длительным течением ПГПТ вследствие атипично расположенного образования ОЩЖ позади правой внутренней яремной вены на уровне правой поднижнечелюстной слюнной железы. Данный случай наглядно иллюстрирует проблему диагностики и определения тактики ведения пациентов с эктопированно расположенным образованием ОЩЖ.

У пациентки У. впервые диагностирован ПГПТ в 2011 г. в возрасте 74 лет. В течение заболевания отмечалось развитие выраженной гиперкальциемии и остеопороза. С 2017 г. инициирована терапия деносумабом 60 мг 1 раз в полгода. Эндокринологом по месту жительства рекомендовано хирургическое лечение, однако в течение длительного периода при использовании различных методов топической диагностики (ультразвукового исследования (УЗИ), компьютерной томографии (КТ) шеи с контрастом, планарной сцинтиграфии), проводившихся в различных учреждениях, не удавалось обнаружить образование ОЩЖ.

С февраля 2021 г. для коррекции гиперкальциемии к терапии также добавлен цинакальцет 30 мг в сутки с увеличением дозы до 90 мг. Однако препарат отменили через 9 месяцев терапии из-за развития гастроинтестинальных побочных эффектов (динамика лабораторных показателей изложена в таблице 1).

В декабре 2021 г. были проведены сцинтиграфия ОЩЖ с 99mTc-технетрилом и однофотонная эмиссионная КТ, совмещенная с рентгеновской КТ (ОФЭКТ/КТ) в ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России (далее — НМИЦ эндокринологии), а также мультиспиральная КТ шеи с контрастным усилением. Именно при помощи ОФЭКТ/КТ впервые было выявлено атипично высоко расположенное образование с признаками интенсивного накопления радиофармпрепарата размерами 18х11х33 мм справа, позади правой внутренней яремной вены, медиальнее m. sternocleidomastoideus на уровне правой поднижнечелюстной слюнной железы (рис. 1).

Рисунок 1. ОФЭКТ/КТ с 99mTc-технетрилом от декабря 2021 г. Красными метками отмечено образование ОЩЖ.

Объемное образование подтверждено в ходе проведения мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) шеи с контрастным усилением (рис. 2).

Рисунок 2. МСКТ шеи с контрастным усилением от декабря 2021 г. Стрелками отмечено атипично расположенное образование ОЩЖ.

Пациентка была осмотрена эндокринным хирургом, при пальпации в проекции образования отмечался кашель, что могло указывать на расположение опухоли вблизи возвратного гортанного нерва.

В декабре 2021 г. в возрасте 84 лет пациентка госпитализирована в отделение патологии околощитовидных желез и нарушений минерального обмена НМИЦ эндокринологии с жалобами на снижение массы тела на 6 кг за год, слабость, боли в спине, уменьшение в росте на 8 см, периодические эпизоды повышения артериального давления до 200/100 мм рт.ст. При осмотре отмечалась сниженная масса тела — 46 кг при росте 153 см (ИМТ — 19,7 кг/м²).

По данным лабораторных исследований, на фоне инъекции деносумаба за 1 мес. до госпитализации выявлено повышение ПТГ до 1599 пг/мл (15–65) на фоне высоко-нормального уровня кальция крови (кальций общий — 2,48 ммоль/л, кальций скорректированный на альбумин — 2,40 ммоль/л). При исследовании суточной мочи выявлена гипокальциурия — 0,65 ммоль/л (2,5–8), вероятно, вследствие антирезорбтивной терапии. Фильтрационная функция почек сохранялась удовлетворительной (креатинин — 59,6 мкмоль/л, СКФ по формуле CKD-EPI — 80 мл/мин/1,73 м²).

По результатам рентгеновской денситометрии (dual-energy X-ray absorptiometry — DXA) подтвержден выраженный остеопороз: снижение МПК поясничных позвонков до -4,8 SD, лучевой кости до -4,8 SD, бедренной кости до -3,5 SD по Т-критерию. При рентгенографии грудного и поясничного отделов позвоночника компрессионных переломов не выявлено. По результатам УЗИ почек, данных за нефролитиаз, нефрокальциноз не получено.

Для оценки периоперационных рисков хирургического лечения проведена диагностика состояния сердечно-сосудистой системы. У пациентки осложненный кардиологический анамнез: в 2005 г. выполнено стентирование правой коронарной артерии, в 2018 г. перенесла инфаркт миокарда, при дальнейшем обследовании выявлен рестеноз в стенте до 50%. Для уточнения состояния больной был запланирован тредмил-тест, однако выполнить исследование не удалось по техническим причинам, ввиду чего рекомендовано стресс-ЭХО-КГ с добутамином.

В связи с наличием тяжелой сопутствующей патологии, пожилым возрастом возникла необходимость в поиске оптимального варианта консервативного лечения. С учетом недостаточности витамина D (25(ОН)D 26,6 нг/мл) и нормокальциемии, по данным биохимического анализа крови в течение госпитализации, был инициирован прием насыщающей дозы колекальциферола (7000 МЕ ежедневно в течение 6 дней). По данным контрольного анализа крови, уровень ПТГ составил 350,2 пг/мл, отмечено увеличение уровня общего кальция до 2,58 ммоль/л, показатель кальция, скорректированного на альбумин — в пределах референсных значений (2,48 ммоль/л).

Пациентке рекомендовано продолжить прием колекальциферола для достижения целевых значений уровня 25(ОН) витамина D крови, а также терапию деносумабом.

В представленном клиническом случае эктопическое расположение образования ОЩЖ привело к значимо отсроченному определению топического диагноза, необходимого для проведения паратиреоидэктомии.

Как правило, УЗИ — первый этап топической диагностики при ПГПТ. Чувствительность данного метода исследования в отношении образований ОЩЖ составляет от 55 до 87% (при солитарных образованиях достигает 91%) и снижается при сопутствующем узловом зобе. Оценка эктопированных ОЩЖ на УЗИ может быть весьма затруднена, а при некоторых локализациях — невозможна [17].

Радионуклидное исследование — второй этап визуализации образований ОЩЖ. Длительное время стандартной методикой поиска измененных ОЩЖ была двухмерная планарная сцинтиграфия, в настоящее время все чаще используется сочетание трехмерной однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) и гибридной технологии ОФЭКТ/КТ. Трехмерное сканирование лучше выявляет труднодоступные для диагностики аденомы эктопированных ОЩЖ и небольшие образования [18–20]. Гибридные технологии позволяют дифференцировать поражения ОЩЖ от других источников поглощения 99mTc-технетрила, включая узлы ЩЖ и шейные лимфатические узлы, а также очаги физиологического поглощения РФП [21]. Ложноположительные результаты могут возникать при многоузловом зобе, тиреоидите и лимфаденопатии. В представленном нами клиническом случае именно ОФЭКТ, совмещенная с КТ, позволила впервые обнаружить образование ОЩЖ.

В случае отсутствия четкой визуализации патологической ОЩЖ после проведения методов первой линии рекомендуется выполнение дополнительных исследований. Диагностические исследования второй линии включают в себя КТ с внутривенным (в/в) контрастированием, позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) с радиофармацевтическим препаратом, совмещенную с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ) или с магнитно-резонансной томографией (ПЭТ/МРТ), МРТ с в/в контрастированием, четырехмерную КТ (4D-КТ) [22]. В ряде работ 4D-КТ продемонстрировала более высокую чувствительность, чем сканирование с 99mTc-технетрилом и УЗИ. 4D-КТ может стать полезным методом диагностики для пациентов с полигландулярным поражением или при эктопии ОЩЖ. Основные недостатки метода — значительная лучевая нагрузка, высокая частота ложноположительных результатов, малодоступность и высокая стоимость [23][24]. ПЭТ, как правило, используется у пациентов со злокачественными образованиями ОЩЖ для оценки распространенности метастатического процесса. К преимуществам ПЭТ/КТ с 18F-холином относят более короткое время визуализации, более высокое пространственное разрешение и меньшую дозу облучения (2,8 мЗв), чем при ОФЭКТ/КТ с 99mTc-технетрилом (6,8 мЗв). Однако применение данного метода ограничено из-за высокой стоимости и низкой доступности [25][26]. Чувствительность ПЭТ/КТ с 11С-метионином при образованиях ОЩЖ может достигать 91%, ПЭТ/КТ с 18F-холином — 96% [27][28].

Другие методики, такие как селективный забор крови и интраоперационное введение 0,1% водного раствора метиленового синего в нижнюю щитовидную артерию, не получили широкого распространения [29].

У пациентов с ПГПТ для медикаментозной коррекции гиперкальциемии широкое применение получили цинакальцет, деносумаб и бисфосфонаты [18]. Терапевтическая тактика в отношении назначения препаратов витамина D часто разнится.

По данным исследований, распространенность недостаточности витамина D среди пациентов с ПГПТ выше, чем в общей популяции. Вероятно, высокий уровень ПТГ усиливает превращение 25(ОН) витамина D в активный 1,25(ОН)2 витамин D, а также приводит к инактивации витамина D посредством усиленного печеночного метаболизма [30–32].

По результатам проведенных исследований опасения относительно провокации гиперкальциемии у пациентов с ПГПТ при восполнении дефицита витамина D не оправдывались. Так, по данным двух метаанализов Shan VN и соавт. и Song A и соавт., терапия препаратами витамина D у пациентов с ПГПТ и дефицитом витамина D значительно снижает уровень ПТГ, не вызывая гиперкальциемии и гиперкальциурии [33][34]. Согласно Shan VN, частота выраженной гиперкальциемии (более 3 ммоль/л) составила всего 2,2% [34]. Стоит отметить, что в исследованиях в используемых схемах лечения наблюдались значительные различия в длительности, дозах и формах применяемых препаратов.

По данным двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования 6-месячный курс приема колекальциферола у пациентов с ПГПТ приводил к значимому повышению уровня витамина D, снижению уровня ПТГ (на 17%), приросту МПК (на 2,5%) при стабильном уровне кальция в сыворотке крови и моче [35]. Сходные данные были получены при исследовании влияния терапии эргокальциферолом: на фоне лечения не было обнаружено значительного увеличения уровня кальция крови или соотношения кальций/креатинин в моче при незначительном снижении уровня ПТГ [36]. Необходимо отметить, что практически во всех исследованиях пациентам назначалась терапия препаратами витамина D в поддерживающей дозе [18].

В представленном нами клиническом случае планарная сцинтиграфия не позволила локализовать аденому ОЩЖ, поскольку аденома располагалась рядом с поднижнечелюстной слюнной железой и при данном методе исследования не дифференцировалась на фоне физиологического накопления 99mTc-технетрила в слюнной железе. И только объемное изображение ОФЭКТ/КТ позволило обнаружить аденому ОЩЖ. В данном клиническом случае пожилой возраст пациентки, эктопическое расположение образования, расположение опухоли ОЩЖ вблизи возвратного гортанного нерва, потенциально осложняющее хирургическую тактику, а также наличие тяжелой сопутствующей кардиоваскулярной патологии значимо повышали операционные риски. В силу отсутствия топических данных на протяжении длительного времени своевременное радикальное хирургическое лечение не представлялось возможным. Вышеуказанные факторы, а также возможность поддержания нормокальциемии на фоне медикаментозной терапии послужили причиной выбора консервативной тактики лечения пациентки.

Ввиду высоких значений ПТГ, выраженной гиперкальциемии и размера образования более 3 см в наибольшем измерении сохранялась настороженность в отношении злокачественного поражения ОЩЖ. Применение колекальциферола в насыщающей дозе позволило добиться значимого снижения ПТГ при сохранении нормокальциемии, что свидетельствует о вероятном смешанном генезе гиперпаратиреоза (первичном и вторичном на фоне недостаточности 25 ОН витамина D, терапии антирезорбтивными препаратами). В настоящее время пациентка продолжает терапию колекальциферолом в насыщающей дозе с последующим переходом на поддерживающую под динамическим контролем показателей фосфорно-кальциевого обмена.

Представленный клинический случай демонстрирует сложности, возникающие при проведении топической диагностики у пациентов с атипичным расположением образований ОЩЖ. Применение современных методов инструментальной диагностики дает возможность четко установить диагноз и определить дальнейшую тактику ведения пациента, что особенно важно при эктопированных образованиях ОЩЖ. Однако стоит отметить, что в сложных клинических случаях проведение топической диагностики необходимо выполнять в специализированных медицинских учреждениях.

Проведение терапии колекальциферолом под динамическим контролем показателей фосфорно-кальциевого обмена может способствовать положительной динамике состояния у пациентов с ПГПТ, имеющих сопутствующий дефицит или недостаточность витамина D, снижение функции почек и другие состояния, способные провоцировать вторичное повышение ПТГ.

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы внесли равный вклад в подготовку статьи и одобрили ее окончательный вариант.

Согласие пациента. Пациент добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Проблемы эндокринологии».

↑1. Мокрышева Н.Г., Ковалева Е.В., Еремкина А.К. Регистры заболеваний околощитовидных желез в Российской Федерации. Проблемы Эндокринологии. 2021;67(4):4-7. https://doi.org/10.14341/probl12803

↑2. Мокрышева Н.Г., Мирная С.С., Добрева Е.А., и др. Первичный гиперпаратиреоз в России по данным регистра // Проблемы эндокринологии. - 2019. - Т. 65. - №5. - С. 300-310. https://doi.org/10.14341/probl10126

↑3. Minisola S, Gianotti L, Bhadada S, Silverberg SJ. Classical complications of primary hyperparathyroidism. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2018;32(6):791-803. https://doi.org/10.1016/j.beem.2018.09.001

↑4. Dandurand K, Ali DS, Khan AA. Primary Hyperparathyroidism: A Narrative Review of Diagnosis and Medical Management. J Clin Med. 2021 Apr 9;10(8):1604. https://doi.org/10.3390/jcm10081604

↑5. Walker MD, Silverberg SJ. Primary hyperparathyroidism. Nat. Rev. Endocrinol. 2018;14:115-125. https://doi.org/10.1038/nrendo.2017.104

↑6. Taterra D, Wong LM, Vikse J et al. The Prevalence and Anatomy of Parathyroid Glands: A Meta-Analysis With Implications for Parathyroid Surgery. Langenbecks Arch Surg (2019) 404:63-70. https://doi.org/10.1007/s00423-019-01751-8

↑7. Hojaij F, Vanderlei F, Plopper C. et al. Parathyroid gland anatomical distribution and relation to anthropometric and demographic parameters: a cadaveric study. Anatomical Science International. 2011; 86(4), 204-212 https://doi.org/10.1007/s12565-011-0111-0;

↑8. Morris MA, Saboury B, Ahlman M, et al. Parathyroid Imaging: Past, Present, and Future. Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Feb 25;12:760419. https://doi.org/10.3389/fendo.2021.760419.

↑9. Peissig K, Condie BG, Manley NR. Embryology of the Parathyroid Glands. Endocrinol Metab Clin North Am. 2018;47(4):733-742. https://doi.org/10.1016/j.ecl.2018.07.002

↑10. Khalaf SH, Sarwani AA, George SM, Al Saeed MK. Primary hyperparathyroidism caused by an ectopic parathyroid adenoma in an uncommon location: a case report. J Taibah Univ Med Sci. 2021 Mar 25;16(5):782-787. https://doi.org/10.1016/j.jtumed.2021.02.010

↑11. Roy M, Mazeh H, Chen H, Sippel RS. Incidence and localization of ectopic parathyroid adenomas in previously unexplored patients. World J Surg. 2013 Jan;37(1):102-6. https://doi.org/10.1007/s00268-012-1773-z.

↑12. Noussios G, Anagnostis P, Natsis K. Ectopic parathyroid glands and their anatomical, clinical and surgical implications. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2012;120:604-10. https://doi.org/10.1055/s-0032-1327628.;

↑13. Kuzminski SJ, Sosa JA, Hoang JK. Update in parathyroid imaging. Magn Reson Imaging Clin N Am. 2018;26:151-66. https://doi.org/10.1016/j.mric.2017.08.009.

↑14. Xin Y, Zhao T, Wei B, Gu H, Jin M, Shen H, Liu X, Wang J, Wang Q. Intrapericardial parathyroid carcinoma: a case report. Endocrine. 2020 Aug;69(2):456-460. https://doi.org/10.1007/s12020-020-02283-8.

↑15. Hartert M, Tripsky J, Huertgen M. Technique for ectopic intrathymic parathyroid adenoma: the uniportal subxiphoid approach. J Surg Case Rep. 2021 Dec 11;2021(12):rjab520. https://doi.org/10.1093/jscr/rjab520

↑16. Liu X, Sun L, Shao M, et al. Primary hyperparathyroidism due to ectopic parathyroid adenoma in an adolescent: a case report and review of the literature. Endocrine. 2019 Apr;64(1):38-42. https://doi.org/10.1007/s12020-019-01875-3

↑17. Cheatem DM, Sturgeon C. Chapter 60 - Technique of parathyroidectomy. In: Orlo HC, Quan-Yang D, Electron K. (eds) Textbook of endocrine surgery, 3rd ed. Jaypee Brothers Medical Publishers, 2016, pp. 747-755. https://doi.org/10.5005/jp/books/12798_61

↑18. Мокрышева Н.Г., Еремкина А.К., Мирная С.С. и др. Клинические рекомендации по первичному гиперпаратиреозу, краткая версия. Проблемы Эндокринологии. 2021;67(4):94-124. https://doi.org/10.14341/probl12801;

↑19. Spanu A, Schillaci O, Piras B, Madeddu G. SPECT/CT in hyperparathyroidism. Clin Transl Imaging. 2014;2:537-55. https://doi.org/10.1007/s40336-014-0089-4.;

↑20. Siraj QH. Radionuclide parathyroid imaging. Cham: Springer; 2020. Chapter 5, Parathyroid Scintigraphy. p. 41-60 https://doi.org/10.1007/978-3-030-17351-7

↑21. Gouveia S, Rodrigues D, Barros L, et al. Persistent primary hyperparathyroidism: an uncommon location for an ectopic gland--case report and review. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2012;56(6):393-403. https://doi.org/10.1590/s0004-27302012000600009

↑22. Слащук К.Ю., Дегтярев М.В., Румянцев П.О., Трошина Е.А., Мельниченко Г.А. Методы визуализации околощитовидных желез при первичном гиперпаратиреозе. Обзор литературы. Эндокринная хирургия. 2019;13(4):153-174. https://doi.org/10.14341/serg12241

↑23. Lundstroem AK, Trolle W, Soerensen CH, Myschetzky PS. Preoperative localization of hyperfunctioning parathyroid glands with 4D-CT. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2016;273(5):1253-1259. https://doi.org/10.1007/s00405-015-3509-9;

↑24. Hinson AM, Lee DR, Hobbs BA, et al. Preoperative 4D CT Localization of Nonlocalizing Parathyroid Adenomas by Ultrasound and SPECT-CT. Otolaryngol Head Neck Surg. 2015;153(5):775-778. https://doi.org/10.1177/0194599815599372

↑25. Treglia G, Piccardo A, Imperiale A, et al. Diagnostic performance of choline PET for detection of hyperfunctioning parathyroid glands in hyperparathyroidism: a systematic review and meta-analysis. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2019;46(3):751-765. https://doi.org/10.1007/s00259-018-4123-z

↑26. Beheshti M, Hehenwarter L, Paymani Z, et al. 18F-Fluorocholine PET/CT in the assessment of primary hyperparathyroidism compared with 99mTc-MIBI or 99mTc-tetrofosmin SPECT/CT: a prospective dual-centre study in 100 patients. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2018;45(10):1762-1771. https://doi.org/10.1007/s00259-018-3980-9

↑27. Hayakawa N, Nakamoto Y, Kurihara K, et al. A comparison between 11C-methionine PET/CT and MIBI SPECT/CT for localization of parathyroid adenomas/hyperplasia. Nucl Med Commun. 2015;36(1):53-59. https://doi.org/10.1097/MNM.0000000000000216

↑28. Mathey C, Keyzer C, Blocklet D, et al. 18F-Fluorocholine PET/CT Is More Sensitive Than 11C-Methionine PET/CT for the Localization of Hyperfunctioning Parathyroid Tissue in Primary Hyperparathyroidism. J Nucl Med. 2022;63(5):785-791. https://doi.org/10.2967/jnumed.121.262395

↑29. Scattergood S, Marsden M, Kyrimi E, et al. Combined ultrasound and Sestamibi scintigraphy provides accurate preoperative localisation for patients with primary hyperparathyroidism. Ann R Coll Surg Engl. 2019;101(2):97-102. https://doi.org/10.1308/rcsann.2018.0158

↑30. Boudou P, Ibrahim F, Cormier C, et al. A very high incidence of low 25 hydroxy-vitamin D serum concentration in a French population of patients with primary hyperparathyroidism. J Endocrinol Invest. 2006 Jun;29(6):511-5. https://doi.org/10.1007/BF03344140. PMID: 16840828.]

↑31. Walker MD, Bilezikian JP. Vitamin D and primary hyperparathyroidism: more insights into a complex relationship. Endocrine. 2017 Jan;55(1):3-5. https://doi.org/10.1007/s12020-016-1169-1

↑32. Dandurand K, Ali DS, Khan AA. Primary Hyperparathyroidism: A Narrative Review of Diagnosis and Medical Management. J Clin Med. 2021 Apr 9;10(8):1604. https://doi.org/10.3390/jcm10081604.

↑33. Song A, Zhao H, Yang Y, et al. Safety and efficacy of common vitamin D supplementation in primary hyperparathyroidism and coexistent vitamin D deficiency and insufficiency: a systematic review and meta-analysis. J Endocrinol Invest. 2021 Aug;44(8):1667-1677. https://doi.org/10.1007/s40618-020-01473-5.

↑34. Shah VN, Shah CS, Bhadada SK, Rao DS. Effect of 25 (OH) D replacements in patients with primary hyperparathyroidism (PHPT) and coexistent vitamin D deficiency on serum 25(OH) D, calcium and PTH levels: a meta-analysis and review of literature. Clin Endocrinol (Oxf). 2014 Jun;80(6):797-803. https://doi.org/10.1111/cen.12398

↑35. Rolighed L, Rejnmark L, Sikjaer T, et al. Vitamin D treatment in primary hyperparathyroidism: a randomized placebo controlled trial. J Clin Endocrinol Metab. 2014 Mar;99(3):1072-80. https://doi.org/10.1210/jc.2013-3978

↑36. Tucci JR. Vitamin D therapy in patients with primary hyperparathyroidism and hypovitaminosis D. Eur J Endocrinol. 2009 Jul;161(1):189-93. https://doi.org/10.1530/EJE-08-0901

Абойшева Е.А., Авсиевич Е.С., Корчагина М.О., Дегтярев М.В., Бибик Е.Е., Бельцевич Д.Г., Пигарова Е.А., Шеремета М.С. Тактика ведения первичного гиперпаратиреоза c редкой локализацией эктопированного образования околощитовидной железы. Проблемы Эндокринологии. 2025;71(1):20-26. https://doi.org/10.14341/probl13425

Эктопическое расположение образований околощитовидных желез (ОЩЖ) у пациентов с первичным В настоящей работе прослеживается история становления и развития радиойодтерапии (РЙТ) как одного из ведущих методов лечения заболеваний щитовидной железы. Актуальность темы определяется высокой эффективностью РЙТ при тиреотоксикозе и дифференцированном раке щитовидной железы (ДРЩЖ), а также стремлением к совершенствованию подходов к дозиметрии и молекулярной визуализации. На основе систематического обзора исторических публикаций и монографий 1923–2022 гг. проанализированы основные вехи внедрения изотопа йода-131 в клиническую практику: от экспериментов Герца и Сейдлина в США в 1937 г. до широкого использования метода в СССР с 1950-х и последующего развития в НМИЦ «Эндокринология» МЗ РФ. Данные публикации подчеркивают значительный вклад отечественных исследователей в формирование персонализированных тераностических подходов и акцентируют необходимость дальнейшего совершенствования методик планирования, динамического отслеживания результатов лечения, а также важности и необходимости дальнейшего масштабирования радионуклидных методов лечения заболеваний щитовидной железы.

В 1895 г. обнаружено, что щитовидная железа (ЩЖ) содержит значительное количество йода, а спустя два десятилетия экспериментально подтвердилась ее способность активно захватывать йод из циркулирующей крови [1]. Это ключевое открытие заложило основу для использования йода в диагностике и терапии заболеваний ЩЖ. В 1923 г. Henry Plummer из клиники Мейо (США) доказал эффективность назначения стабильного йода пациентам с тиреотоксикозом после операции для предотвращения тиреотоксического криза [1][2]. В том же году György Hevesy исследовал принципы применения радиоактивных индикаторов для изучения биологических процессов, хотя в то время исследования ограничивались лишь природными радиоактивными изотопами [1].

Прорыв в этой области произошел в 1934 г., когда итальянский физик Enrico Fermi в ходе экспериментов с облучением алюминиевой фольги α-частицами синтезировал 22 новых радиоактивных изотопа, включая радиоактивные изотопы йода [1][3]. Идея использования радиоактивного йода для изучения функции ЩЖ была впервые публично озвучена в 1936 г. во время доклада президента Массачусетского технологического института Karl Compton [1][4]. Вопрос о возможности применения радиоактивных изотопов йода в клинической практике задали эндокринологи Howard Means и Saul Hertz из Массачусетского многопрофильного госпиталя.

Первые эксперименты с радиоактивным йодом (I-128) были проведены в 1937 г. на кроликах. Несмотря на короткий период полураспада I-128 (25 минут), исследователям удалось подтвердить, что ЩЖ активно захватывает йод [1][4]. Для дальнейших исследований требовались более стабильные изотопы, что привело к строительству циклотрона на базе Массачусетского технологического института, который начал работу в 1940 г. С его помощью удалось получить смесь изотопов I-130 (период полураспада — 12 часов) и I-131 (период полураспада — 8 дней) [1][4]. В 1940 г. A. Roberts и S. Hertz продемонстрировали, что ЩЖ при болезни Грейвса способна захватывать до 80% введенной активности радиоактивного йода, что стало основанием для его терапевтического применения [1][5].

31 марта 1941 г. Saul Hertz провел первую в мире радиойодтерапию (РЙТ), назначив пациентке с болезнью Грейвса смесь изотопов I-130 и I-131 [4][6]. К 1943 г. им было пролечено 29 пациентов, у 20 из которых достигнут эутиреоз [4][6]. Однако из-за Второй мировой войны результаты этих исследований были опубликованы лишь в 1946 г. [1][6]. Параллельно в 1943 г. Samuel Seidlin впервые применил радиоактивный йод для лечения пациента с метастазами дифференцированного рака щитовидной железы (ДРЩЖ), что открыло новую главу в радиационной эндокринологии [1][7].

Важным этапом в развитии РЙТ стало появление в 1946 г. чистого I-131, который стал широко доступным благодаря Манхэттенскому проекту [4][8]. В 1951 г. Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств США (FDA) официально одобрило применение I-131 для лечения заболеваний ЩЖ [1][8].

Совершенствование методов дозиметрии стало ключевым фактором в обеспечении безопасности и эффективности РЙТ. В 1940-х гг. медицинские физики Edith Quimby и Leonidas Marinelli разработали принципы расчета поглощенной дозы, учитывающие объем ЩЖ, индекс захвата I-131 и период его выведения [10][11]. В 1954 г. Международная комиссия по радиологической защите (ICRP) сформулировала принцип ALARA (As Low As Reasonably Achievable), направленный на минимизацию радиационного воздействия [10][11].

Развитие РЙТ в СССР началось значительно позже, чем в США и Европе, что было связано с ограниченным доступом к радиоактивным изотопам в послевоенные десятилетия. Первые систематические исследования в этой области были инициированы лишь в 1950-х гг., когда советские ученые получили возможность работать с I-131, ставшим к тому времени золотым стандартом лечения заболеваний ЩЖ [12]. С 1950 по 1954 гг. в Первом Московском медицинском институте под руководством Веры Георгиевны Спесивцевой было проведено более 200 исследований йод-захватывающей функции ЩЖ, а к 1967 г. опыт РЙТ тиреотоксикоза составил около 500 случаев с эффективностью 93,2% [12][9]. Эти работы заложили основу для клинического применения РЙТ в СССР, доказав ее эффективность у пациентов с тяжелыми формами тиреотоксикоза, для которых хирургическое вмешательство представляло высокий риск [12][13].

Несмотря на проделанные успехи, вплоть до 1980-х гг. применение РЙТ в СССР оставалось ограниченным из-за недостаточной инфраструктуры и недостаточного количества специализированных центров.

Одним из ключевых моментов в истории советской РЙТ стали 1960–1980-е годы, было открыто радиологическое отделение Московского многопрофильного научно-клинического центра им. С.П. Боткина, а также крупного специализированного отделения радиохирургического лечения открытыми радионуклидами на базе Института медицинской радиологии АМН СССР (сейчас Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба, г. Обнинск) [12]. Важно отметить, что вплоть до 2010 г. Обнинский центр оставался ключевым учреждением, обеспечивающим лечение пациентов со всей страны, что создавало значительные логистические сложности и ограничивало доступность РЙТ .

К 1980-м гг. РЙТ стала стандартом лечения болезни Грейвса и ДРЩЖ во многих странах. В России систематическое применение РЙТ началось в 1982 г. на базе Медицинского радиологического научного центра в Обнинске, а к 2010-му сеть специализированных центров расширилась до Москвы, Архангельска, Красноярска и других городов [12][9].

Значительный вклад в развитие радиационной эндокринологии внесли исследования А.А. Войткевича и его учеников. В рамках нового эндокринологического направления в радиационной медицине была детально изучена роль нейроэндокринной системы в патогенезе лучевой болезни. А.А. Войткевич разработал оригинальную концепцию нейроэндокринной дезинтеграции на разных стадиях заболевания, а также провел фундаментальные исследования кинетики восстановления нейросекреторных ядер гипоталамуса, клеток аденогипофиза и периферических эндокринных желез после радиационного воздействия.

Особое место в этих работах занимают исследования И.И. Дедова, проводившиеся в 1964–1972 гг. под руководством А.А. Войткевича. В лаборатории нейроэндокринологии и группе эндокринологии основное внимание уделялось изучению механизмов неспецифического адаптационного синдрома, возникающего под влиянием ионизирующего излучения. Параллельно велись поиски камбиальных и локальных стволовых клеток, способных обеспечивать регенерацию поврежденных тканей после радиационного, травматического и сочетанного поражений. Экспериментальные работы включали анализ восстановления эпителиальной, соединительной, мышечной тканей и эндокринных органов под действием гормонов и проникающей радиации.

В 1973–1982 гг. И.И. Дедов работал в лаборатории экспериментальной эндокринологии Института экспериментальной и клинической онкологии АМН СССР в Москве. В 1976 г. он защитил докторскую диссертацию «Нейроэндокринная функциональная система: онто- и филогенетические, радиационные аспекты».

В 1990-е гг. основные аспекты влияния радиационного воздействия на эндокринные органы были изложены И.И. Дедовым в книге «Радиационная эндокринология»[14]. Были предложены стохастические эффекты после аварии на Чернобыльской АЭС (ЧАЭС) на эндокринную систему, в особенности на дисфункцию щитовидной железы. Впервые было введено понятие «радиационная эндокринология» (рис. 1). Сделан вывод, что в условиях действия малых доз радиации или низкой интенсивности хронического облучения может нарушаться физиологическое течение компенсаторно-восстановительных процессов, реактивности иммунной системы, контролируемых нейроэндокринной системой, что может сказаться на жизнеспособности облученного организма, органов и тканей. Инициирована идея о необходимости изучения также нестохастических эффектов малых доз с целью определения и установления пределов доз облучения. Несмотря на наличие большого количества работ по влиянию радиации на радиочувствительные ткани (система кроветворения, герминативный эпителий), данные по влиянию на нейроэндокринную систему практически отсутствовали. Были приведены результаты острого и хронического радиационного воздействия в опытах на мелких млекопитающих, изучены последствия влияния радиации на гипоталамус, гипофиз, надпочечники, щитовидную железу, половые органы, а также эффективных доз облучения для получения описанных негативных явлений.

С 1993 г. академик И.И. Дедов совместно с О.В. Ремизовым, Н.Ю. Свириденко и рядом других специалистов принимал активное участие в реализации программы «Дети Чернобыля», направленной на диагностику и лечение заболеваний, развившихся у детей после аварии на ЧАЭС. Программа осуществлялась совместно с Московским НИИ педиатрии и в дальнейшем трансформировалась в более широкую инициативу по мониторингу здоровья детей, проживающих вблизи действующих атомных электростанций.

Начиная с 2010 г., в нескольких крупных городах, включая Москву, Архангельск, Красноярск, Челябинск и Тюмень, были открыты отделения радионуклидной терапии, оснащенные современным оборудованием [14].

Особого внимания заслуживает создание Дедовым в 2015 г. отделения ядерной медицины в ФГБУ «Эндокринологический научный центр», где был развернут отдел радионуклидной терапии и диагностики во главе с заведующим Румянцевым П.О. Событие ознаменовало новый этап в развитии терапии радиоактивным йодом. Эндокринологический центр получил возможность применения радикального лечения с использованием радиофармацевтических препаратов для пациентов с гипертиреозом и прооперированных по поводу рака ЩЖ [14]. С момента основания в отделении была развернута активная работа по диагностике заболеваний щитовидной и околощитовидных желез. В последующем спектр исследований был расширен, включив сцинтиграфию надпочечников и молекулярную визуализацию нейроэндокринных опухолей.

На начальном этапе применялись радиофармпрепараты на основе 99mTc — технетрил и пертехнетат. С 2016 г. в диагностический арсенал были включены изотонический раствор 123I и 123I-MIBG.

В отделении радионуклидной терапии основное внимание было сосредоточено на лечении пациентов с тиреотоксикозом и ДРЩЖ. С самого начала клинической деятельности была принята и реализована стратегия индивидуального дозиметрического обоснования РЙТ, что позднее стало рассматриваться как часть тераностического подхода. Уже в первые годы работы были получены значимые результаты по изучению фармакокинетики и фармакодинамики I-131, а также разработаны эффективные методы дозиметрического планирования, обеспечившие высокую клиническую эффективность и безопасность лечения.

С 2017 г. активно внедрялись технологии капсулирования радиоактивного йода и автоматизированные информационные системы поддержки принятия врачебных решений, что значительно повысило стандартизацию и точность лечебного процесса.

Ключевым фактором, определившим в России рост популярности РЙТ, стало ее включение в клинические рекомендации по лечению заболеваний щитовидной железы. В отличие от советского периода, когда данный метод применялся преимущественно в случаях, исключающих хирургическое вмешательство, современные протоколы предусматривают его использование как самостоятельный или комбинированный вариант терапии [12][14]. Например, при ДРЩЖ радиойодтерапия стала неотъемлемой частью послеоперационного лечения, направленного на абляцию остаточной тиреоидной ткани и метастазов.

Несмотря на значительный прогресс, развитие радиойодтерапии в России сталкивается с рядом вызовов. Одной из основных проблем остается неравномерное распределение специализированных центров по регионам, что ограничивает доступность метода для пациентов из удаленных районов. Кроме того, сохраняется дефицит квалифицированных кадров — медицинских физиков и радиохимиков, чья роль в планировании и проведении лечения крайне важна [14].

В заключение стоит отметить, что история радиойодтерапии в СССР и России отражает общемировые тенденции, но с характерным отставанием, обусловленным экономическими и организационными факторами. Тем не менее последние десятилетия демонстрируют устойчивую динамику роста, связанную с развитием инфраструктуры, внедрением современных стандартов и повышением квалификации специалистов. Будущее метода видится в дальнейшей персонализации лечения, основанной на точной дозиметрии и учете индивидуальных особенностей пациентов, что соответствует глобальным трендам ядерной медицины [12][14].

На протяжении последних десятилетий РЙТ в России прошла путь от экспериментального метода к высокоэффективной и научно обоснованной клинической технологии. Создание специализированных отделений, таких как Отделение радионуклидной диагностики и терапии в НМИЦ эндокринологии, позволило внедрить современные принципы тераностики, индивидуального дозиметрического планирования и молекулярной визуализации. Большой вклад в развитие РЙТ внесли отечественные специалисты в области медицинской физики, разработавшие программно-аппаратные комплексы и методики, соответствующие международным стандартам.

Сегодня одним из ключевых направлений развития является внедрение персонализированного подхода к лечению тиреотоксикоза, опирающегося не только на клинические показания, но и на фармакокинетические параметры конкретного пациента. Важно отметить, что современные европейские рекомендации (в частности, EANM и ETA) указывают на возможность раннего назначения радиойодтерапии при тиреотоксикозе без длительной предварительной медикаментозной терапии, особенно в случае рецидивирующего течения или низкой эффективности тиреостатиков. Подобный подход заслуживает более широкого распространения и в отечественной практике.

Перспективы РЙТ в России связаны с дальнейшей стандартизацией протоколов, адаптацией международных гайдлайнов, расширением применения тераностических методов, а также интеграцией информационно-технологических решений и биомаркеров для прогнозирования эффективности и безопасности лечения. Учитывая накопленный клинический опыт, кадровый потенциал и научную базу, российская школа радионуклидной терапии обладает всеми ресурсами для выхода на международный уровень в рамках персонализированной эндокринной онкологии.

Информация о конфликте интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Информация о финансировании. Работа по подготовке рукописи проведена в рамках государственного задания «Исследование фармакобезопасности тераностических радиофармацевтических лекарственных препаратов с использованием гибридной молекулярной визуализации в диагностике и лечении эндокринных и онкологических заболеваний в детской и взрослой возрастных группах». Регистрационный №ЕГИСУ НИОКТР 123021000041-6.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Список литературы↑1. Румянцев П.О., Коренев С.В. История появления терапии радиоактивным йодом. // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. - 2015. - Т.11. - №4. - С.51-55. https://doi.org/10.14341/ket2015451-55

↑2. Шеремета М.С., Корчагина М.О., Пешева Е.Д., Фадеев В.В. Радиоактивный йод в лечении болезни Грейвса: история и современное представление о радионуклидной терапии. // Терапевтический архив. - 2022. - Т.94. - №10. - С.1211-1215. https://doi.org/10.26442/00403660.2022.10.201887

↑3. Fahey FH, Grant FD, Thrall JH. Saul Hertz, MD, and the birth of radionuclide therapy. EJNMMI Phys. 2017;4(1):15 https://doi.org/10.1186/s40658-017-0182-7

↑4. Hertz B. Dr. Saul Hertz (1905-1950) Discovers the Medical Uses of Radioactive Iodine: The First Targeted Cancer Therapy [Internet]. Thyroid Cancer - Advances in Diagnosis and Therapy. InTech; 2016. Available from: https://doi.org/10.5772/64609

↑5. Marinelli LD. Dosage determination in the use of radioactive isotopes. J Clin Invest. 1949;28(6 Pt 1):1271-1280. https://doi.org/10.1172/JCI102194

↑6. Chapman EM, Evans RD. The treatment of hyperthyroidism with radioactive iodine. JAMA. 1946;131(2):86-91. https://doi.org/10.1001/jama.1946.02870190010003

↑7. Seidlin SM, Rossman I, Oshry E, Siegel E. Radioiodine therapy of metastases from carcinoma of the thyroid: a six-year progress report. J Clin Endocrinol Metab. 1949;9(11):1122-1137. https://doi.org/10.1210/jcem-9-11-1122

↑8. Borges de Souza P, McCabe C. Radioiodine treatment: an historical and future perspective. Endocr Relat Cancer. 2021;28(10):T121-T124 https://doi.org/10.1530/ERC-21-0037

↑9. Фадеев В.В., Петрова Н.Д. Из истории лечения тиреотоксикоза радиоактивным йодом в России. // Проблемы эндокринологии. - 1998. - Т.44. - №2. - С.54. https://doi.org/10.14341/probl199844254-54

↑10. Quimby EH, Werner SC. Late radiation effects in roentgen therapy for hyperthyroidism. JAMA. 1949;140(12):1046. https://doi.org/10.1001/jama.1949.02900470050018

↑11. ICRP, 1955. Recommendations of the International Commission on Radiological Protection. Br. J. Radiol. Suppl. 6

↑12. Румянцев П.О., Коренев С.В. История появления терапии радиоактивным йодом. // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. - 2015. - Т.11. - №4. - С.51-55. https://doi.org/10.14341/ket2015451-55

↑13. Фадеев В.В., Петрова Н.Д. Из истории лечения тиреотоксикоза радиоактивным йодом в России. // Проблемы эндокринологии. - 1998. - Т.44. - №2. - С.54 https://doi.org/10.14341/probl199844254-54

↑14. Дедов В.И., Дедов И.И., Степаненко В.Ф. Радиационная эндокринология. - М.: Медицина, 1993.

Шеремета М.C., Рейнберг М.В., Фролов К.В., Мельниченко Г.А. История развития радиойодтерапии в России. Проблемы Эндокринологии. 2025;71(4):4-8. https://doi.org/10.14341/probl13633

Аннотация

В рамках статьи авторы анализировали доступные сведения о поражении слезного аппарата при проведении радио нуклидной терапии. Отдельно рассмотрены описания поражений системы слезопродукции, главной и добавочных слезных желез, а также слезоотведения. Обнаружено, что поражение слезного аппарата характерно для терапии ¹³¹I по поводу рака щитовидной железы, а также для радиолигандной терапии с применением анти-PSMA-антител, меченных ¹⁷⁷Lu и ²²⁵Ac. При терапии ¹³¹I возможно формирование вторичной облитерации слезоотводящих путей, а при применении ¹⁷⁷Lu-PSMA и ²²⁵Ac-PSMA возможно поражение слезной железы с формированием клинически выраженного «синдрома сухого глаза». Патогенез таких поражений связан с накоплением радиоизотопа в тканях слезного аппарата, накопление при проведении терапии ¹³¹I реализуется в связи с экспрессией натрий-йодного симпортера в носослезном протоке, а при проведении терапии ¹⁷⁷Lu-PSMA и ²²⁵Ac-PSMA радиобиологический эффект реализуется в связи с экспрессией PSMA тканью слезной железы. Анализ доступных источников показал, что на сегодняшний день отсутствуют результаты систематических исследований, посвященных проблеме, имеется дефицит знаний, касающихся индивидуальных рисков развития этих осложнений, не разработаны способы их профилактики, имеющие доказанную эффективность, а применяющиеся методы лечения имеют относительно низкую эффективность. Авторы приходят к заключению, что усиление междисциплинарного взаимодействия, а также организация методологически выверенных и корректных исследований может способствовать решению задач, связанных с изучением рассматриваемых осложнений.

Ключевые слова

онкоэндокринология, офтальмология, 131-йод, 177-лютеций, радионуклидная терапия, вторичная облитерация слезоотводящих путей, слезные железы.

При поддержке: Материал подготовлен в рамках реализации государственного задания Министерства здравоохранения Российской Федерации, регистрационный номер ЕГИСУ НИОКТР 123021000041-6 «Исследование фармакобезопасности тераностических радиофармацевтических лекарственных препаратов с использованием гибридной молекулярной визуализации в диагностике и лечении эндокринных и онкологических заболеваний в детской и взрослой возрастных группах»; при подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений. Авторы выражают признательность руководству ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России и ФГБНУ «НИИ глазных болезней им. М.М. Краснова» за оказанную юридическую поддержку в объединении междисциплинарных усилий для исследования фармакобезопасности при применении радиофармацевтических лекарственных препаратов.

Для цитирования:

Шеремета М.С., Трухин А.А., Ярцев В.Д., Юдаков Д.В., Корчагина М.О., Годжаева С.А. Слезный аппарат как орган риска при проведении радионуклидной терапии. Проблемы Эндокринологии. 2024;70(1):13-17. https://doi.org/10.14341/probl13163

For citation:

Sheremeta M.S., Trukhin A.A., Yartsev V.D., Yudakov D.V., Korchagina M.O., Gojaeva S.A. The lacrimal apparatus as an organ at risk during radionuclide therapy. Problems of Endocrinology. 2024;70(1):13-17. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl13163

Слезный аппарат представляет собой комплекс, функционально состоящий из двух частей: системы слезопродукции и системы слезоотведения. Слезная жидкость образуется главной слезной железой, а также множеством добавочных, находящихся в конъюнктиве и веках. Система слезоотведения анатомически состоит из расположенных на верхнем и нижнем веках слезных точек, продолжающихся слезными канальцами, слезным мешком и носослезным протоком, который открывается в нижний носовой ход. Функционирование слезной системы состоит в непрерывном образовании слезной жидкости, которая омывает глазную поверхность и по слезоотводящим путям эвакуируется в носовую полость.

При нарушении слезопродукции возникает дефицит слезной жидкости, вследствие чего формируется «синдром сухого глаза», при недостаточности слезоотведения возникает слезотечение, сопровождающееся развитием воспалительных изменений на глазной поверхности и в просвете слезоотводящих путей.

Радионуклидная терапия может сопровождаться присутствием радиоактивного изотопа в слезной железе и слезоотводящих путях, т.к. слезная жидкость представляет собой фильтрат плазмы крови [1]. Слезный аппарат — это зона повышенного накопления радиоизотопа при проведении радионуклидной терапии и диагностики радиофармацевтическими лекарственными препаратами (РФЛП) на основе ¹³¹I, ¹⁷⁷Lu, ²²⁵Ac, ⁶⁸Ga, ^99mTc и др. [2–4]. С клинической точки зрения, после однократного курса радиойодтерапии ¹³¹I в 9% случаев развивается вторичная облитерация слезоотводящих путей, а в случае увеличения суммарной активности при повторных курсах вероятность развития вторичной облитерации слезоотводящих путей возрастает до 25% [5]. Радионуклидная терапия, проводимая по поводу метастазов рака предстательной железы PSMA лигандами, меченными ¹⁷⁷Lu, ²²⁵Ac, ⁶⁸Ga, сопровождается интенсивным накоплением РФЛП в слезных железах, что объясняет риск развития постлучевых осложнений в виде нарушения слезопродукции [4][6][7].

ТЕРАПИЯ 131-ЙОДОМ (131I)

В литературе представлено описание случаев развития осложнений со стороны слезной системы у пациентов, получавших терапию радиоактивным йодом. Описаны случаи развития ксеротических изменений («синдрома сухого глаза») со стороны глазного яблока, связанные с поражением слезных желез [8–11], а также случаи развития осложнений со стороны носослезного протока, когда формируется облитерация путей слезоотведения [5][12–16].

Радиоактивный изотоп йода (¹³¹I) накапливается в тиреоцитах, что позволяет использовать его в качестве диагностического и терапевтического агента у пациентов с заболеваниями щитовидной железы. Транспорт ¹³¹I осуществляется с помощью белка-переносчика ионов йода — натрий-йодного симпортера (НЙС). НЙС — это гликопротеин цитоплазматической мембраны, который реализует активный транспорт йода в щитовидной железе и других тканях, таких как слюнные железы, желудок, лактирующие молочные железы, тонкий кишечник и плацента [17]. В щитовидной железе НЙС-опосредованное поглощение йода играет ключевую роль в биосинтезе гормонов щитовидной железы, а при проведении терапии радиоактивным йодом при помощи НЙC реализуется концентрирование ¹³¹I в щитовидной железе и развивается местный радиобиологический эффект. Однако поглощение экстратиреоидными тканями ¹³¹I способствует возникновению нежелательных побочных эффектов радиойодтерапии. Известно, что тиреотропный гормон (ТТГ) стимулирует поглощение ¹³¹I через активацию транскрипции SLC5A5 — гена, кодирующего белок НЙС, поэтому для повышения эффективности радиойодтерапии перед ее проведением увеличивают концентрацию ТТГ плазмы крови. Вместе с тем рецепторы ТТГ обнаруживаются не только в тканях щитовидной железы, но и экстратиреоидно, что обуславливает захват ¹³¹I тканями, осуществляющими значимую экспрессию НЙС. Таким образом, для проведения терапии радиоактивным йодом теоретически необходимо максимально увеличить экспрессию НЙС тканями щитовидной железы для реализации максимального местного радиобиологического эффекта, одновременно снизив до минимума экспрессию НЙС вне щитовидной железы для снижения вероятности развития экстратиреоидных осложнений. Однако на сегодняшний день способов, позволяющих повысить восприимчивость щитовидной железы к ¹³¹I при одновременном ее снижении вне щитовидной железы, не разработано.

Поражение слезной железы

Проведенные ретроспективные исследования показали, что «синдром сухого глаза», возникающий после радиойодтерапии, связан с поражением не только главной слезной железы, но и добавочных желез; при этом происходит нарушение выработки как водного, так и липидного компонентов слезной пленки. Кроме того, снижение уровня слезопродукции происходит даже в случае терапии малыми активностями [9–11][18][19]. Клиническим проявлением поражения слезных желез и нарушения слезопродукции является развитие сухого кератоконъюнктивита. Стоит отметить, что почти в четверти наблюдаемых случаев изменения имеют транзиторный характер и не требуют какой-либо специальной коррекции [11][20][21].

Авторы, проводившие исследования, которые касались патоморфологических изменений слезной железы после воздействия ¹³¹I, пришли к заключению, что в основе механизма поражения лежит оксидативный стресс, индуцированный ионизирующим излучением [22]. Согласно распространенному мнению, ионизирующее излучение приводит к развитию реакций, вследствие которых образуются свободные радикалы, которые взаимодействуют с внутриклеточными мембранами, нарушая их целостность [23][24]. Полученные в ходе патоморфологических исследований на животной модели результаты показали, что непосредственно после воздействия ¹³¹I в ткани слезной железы возникает выраженный воспалительный процесс, который сопровождается метаплазией эпителиальных клеток, а также апоптотическими изменениями на фоне индуцированного радиационным воздействием фиброза [8][22][25].

Проведенные исследования не выявили корреляций между частотой и/или степенью поражения слезной железы и введенной активностью ¹³¹I [9][11]. К настоящему моменту не разработаны какие-либо схемы профилактики осложнений радиойодтерапии со стороны слезной железы, которые имели бы доказанную клиническую эффективность. Ведутся экспериментальные исследования, в рамках которых изучают возможности антиоксидантной защиты медикаментозными средствами-антиоксидантами: витаминами D и E, коэнзимом Q10, препаратами на основе цинка, ликопина и ресвератрола [8][22][25–27]. Нами не найдено клинических рекомендаций по специфическому лечению данного осложнения.

Облитерация слезоотводящих путей

Несмотря на то что физиологическая роль захвата йода слизистой оболочкой носослезного протока на сегодняшний день неясна, иммуногистохимическими исследованиями подтверждена экспрессия НЙС в дистальных отделах носослезного протока [2]. При помощи лучевых исследований подтверждено наличие в некоторых случаях фиксации в носослезном протоке радиоактивного йода после проведения радиойодтерапии [28–30]. Несмотря на то что максимальный захват ¹³¹I, очевидно, происходит в первые часы после введения радиологической активности, клинические проявления в виде развития дакриостеноза и непроходимости слезоотводящих путей реализуются через несколько месяцев [5][12][13][15]. Вероятность развития клинически значимого дакриостеноза возрастает пропорционально величине введенной активности [15][28]. Частота развития нарушения слезоотведения, по различным оценкам, находится в диапазоне от 5 до 18% случаев при однократном курсе радиойодтерапии [14][15][31][32].

Патоморфологический анализ изменений, происходящих в области устья носослезного протока у пациентов с развившейся непроходимостью слезоотводящих путей после терапии радиойодом, показал, что они имеют типичный характер. Так, обнаружена десквамация эпителия носослезного протока и нарушение морфологии слизистых желез на фоне умеренного фиброза [33].

Специфических методов профилактики этого осложнения, а также патогенетически обоснованных методов лечения не предложено. Большинство авторов сходятся во мнении, что целесообразно назначать глазные лубриканты, слезозамещающие и противовоспалительные капли [12][14][16]. К настоящему времени отсутствуют сведения о результатах достоверных с позиций доказательной медицины исследований, показавших эффективность каких-либо способов профилактики накопления ¹³¹I в слезоотводящих путях, а также реализации радиобиологического эффекта такого накопления. Авторы посвященных этому вопросу исследований полагают, что теоретически положительный эффект может быть достигнут при применении амифостина, а также при конкурентном ингибировании НЙС носослезного протока перхлоратом натрия. Вместе с тем на сегодняшний день результатов экспериментальных или клинических исследований по этому вопросу представлено не было [12][16]. В случае возникновения клинически значимой непроходимости слезоотводящих путей прибегают к классическим оперативным вмешательствам [12][13][15][28][31][32], хотя известен по крайней мере один случай эффективной реканализации слезоотводящих путей, выполненной под трансканаликулярным эндоскопическим контролем [34].

ТЕРАПИЯ 177-ЛЮТЕЦИЕМ (177LU), 225-АКТИНИЕМ (225АС)

В клинической практике ¹⁷⁷Lu-PSMA, ²²⁵Ac-PSMA используют у пациентов, страдающих раком предстательной железы, в рамках радиолигандной терапии [6][35]. Эпителий предстательной железы экспрессирует белок PSMA (prostate specific membrane antigen — простатспецифический мембранный антиген); аналогичная экспрессия характерна для клеток некоторых видов рака предстательной железы. Проведенные исследования показали, что PSMA обнаруживается также вне предстательной железы, в частности в тканях почки, слюнных и слезных желез, однако концентрация PSMA в опухолях, как правило, значительно превышает таковую в неизмененных тканях. При проведении радиолигандной терапии системно вводят анти-PSMA антитело, меченное изотопами ¹⁷⁷Lu и ²²⁵Ac, которые являются источниками β- и α-излучения соответственно. Механизм действия радиолигандной терапии состоит в том, что при возникновении реакции антиген-антитело происходит концентрирование радиоизотопа в месте экспрессии антигена, в данном случае PSMA. При этом эффект развивается и вне предстательной железы при условии значимой экспрессии PSMA.

Поражение слезной железы

В ткани слезной железы активно экспрессируется PSMA, что приводит к избыточному накоплению ¹⁷⁷Lu и ²²⁵Ac при проведении радиолигандной терапии [4][36][37]. Физиологическая роль экспрессии PSMA слезной железой до сегодняшнего дня остается неясной. В то же время показано, что при некоторых заболеваниях, связанных с непосредственным поражением слезной железы, в частности при синдроме Sjögren, отмечено снижение экспрессии этого белка, а отклонение его значений от нормальных может рассматриваться как диагностический признак некоторых дегенеративных состояний слезной железы [38]. По различным данным, «синдром сухого глаза» развивается у 3–29% пациентов, перенесших терапию ¹⁷⁷Lu-PSMA [39][40]. Сведений о вероятности развития клинически выраженного «синдрома сухого глаза» при терапии ²²⁵Ac-PSMA к настоящему времени не представлено.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, слезный аппарат представляет собой орган риска при проведении радионуклидной терапии. Индуцированные нарушения могут касаться как системы слезопродукции, так и системы слезоотведения.

Наиболее актуальными задачами в контексте рассматриваемой проблемы нам представляется: исследование индивидуальных факторов риска развития нарушения слезопродукции и слезоотведения у пациентов, получающих соответствующее лечение, а также выявление взаимосвязи между протоколом радионуклидной терапии, клиническими особенностями, а также дакриологическим статусом пациента в момент проведения терапии; разработка персонализированных способов профилактики осложнений.

На сегодняшний день способы устранения осложнений не отличаются от способов коррекции первичных нарушений слезопродукции и слезоотведения, при этом их относительная эффективность ниже у пациентов с радиологически индуцированными нарушениями. Вместе с тем наличие сведений об особенностях патоморфологических изменений объясняет необходимость разработки специальных хирургических вмешательств у этой группы больных, методов профилактики и лечения осложнений со стороны слезного аппарата.

Проведение совместных многоцентровых исследований, не содержащих методологических погрешностей, позволит расширить понимание патогенеза рассматриваемых осложнений, а значит, станет возможна разработка клинически эффективных способов профилактики поражения слезного аппарата при радионуклидной терапии.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Материал подготовлен в рамках реализации государственного задания Министерства здравоохранения Российской Федерации, регистрационный номер ЕГИСУ НИОКТР 123021000041-6 «Исследование фармакобезопасности тераностических радиофармацевтических лекарственных препаратов с использованием гибридной молекулярной визуализации в диагностике и лечении эндокринных и онкологических заболеваний в детской и взрослой возрастных группах»; при подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Трухин А.А. — существенный вклад в концепцию исследования, а также в получение и анализ данных, написание статьи и внесение в рукопись существенной (важной) правки с целью повышения научной ценности статьи; Ярцев В.Д. — существенный вклад в концепцию исследования, а также в получение и анализ данных, написание статьи и внесение в рукопись существенной (важной) правки с целью повышения научной ценности статьи; Шеремета М.С. — существенный вклад в концепцию исследования, а также в получение и анализ данных, написание статьи и внесение в рукопись существенной (важной) правки с целью повышения научной ценности статьи; Юдаков Д.В. — существенный вклад в концепцию исследования, а также в получение и анализ данных, написание статьи и внесение в рукопись существенной (важной) правки с целью повышения научной ценности статьи; Корчагина М.О. — существенный вклад в концепцию исследования, а также в получение и анализ данных, написание статьи и внесение в рукопись существенной (важной) правки с целью повышения научной ценности статьи; Годжаева С.А. — существенный вклад в концепцию исследования, а также в получение и анализ данных, написание статьи и внесение в рукопись существенной (важной) правки с целью повышения научной ценности статьи.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой ее части.

Благодарности. Авторы выражают признательность руководству ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России и ФГБНУ «НИИ глазных болезней им. М.М. Краснова» за оказанную юридическую поддержку в объединении междисциплинарных усилий для исследования фармакобезопасности при применении радиофармацевтических лекарственных препаратов.

Список литературы

↑1. Adigal SS, Rizvi A, Rayaroth NV, et al. Human tear fluid analysis for clinical applications: progress and prospects. Expert Rev Mol Diagn. 2021; 21(8):767-787. https://doi.org/10.1080/14737159.2021.1941879

↑2. Leder O. The significance of extrathyroidal radioactive iodine accumulation and secretion in clinical pathology. Histochemistry. 1982; 74(4):585-588. https://doi.org/10.1007/BF00496673

↑3. Chatachot K, Shiratori S, Chaiwatanarat T, et al. Patient dosimetry of (177)Lu-PSMA I&T in metastatic prostate cancer treatment: the experience in Thailand. Ann Nucl Med. 2021; 35(11):1193-1202. https://doi.org/10.1007/s12149-021-01659-8

↑4. Hohberg M, Eschner W, Schmidt M, et al. Lacrimal Glands May Represent Organs at Risk for Radionuclide Therapy of Prostate Cancer with [(177)Lu]DKFZ-PSMA-617. Mol Imaging Biol. 2016; 18(3):437-445. https://doi.org/10.1007/s11307-016-0942-0

↑5. Yartsev VD, Solodkiy VA, Fomin DK, et al. Clinical and Demographic Characteristics of Tearing in Patients after Radioiodine Ablation for Differentiated Thyroid Cancer. Curr Eye Res. 2021; 46(9):1320-1324. https://doi.org/10.1080/02713683.2021.1878229

↑6. Kamaldeep, Wanage G, Sahu SK, et al. Examining Absorbed Doses of Indigenously Developed (177)Lu-PSMA-617 in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Patients at Baseline and During Course of Peptide Receptor Radioligand Therapy. Cancer Biother Radiopharm. 2021; 36(3):292-304. https://doi.org/10.1089/cbr.2020.3640

↑7. Banerjee SR, Kumar V, Lisok A, et al. (177)Lu-labeled low-molecular-weight agents for PSMA-targeted radiopharmaceutical therapy. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2019; 46(12):2545-2557. https://doi.org/10.1007/s00259-019-04434-0

↑8. Acar U, Atilgan HI, Acar DE, et al. The effect of short-term vitamin E against radioiodine-induced early lacrimal gland damage. Ann Nucl Med. 2013; 27(10):886-891. https://doi.org/10.1007/s12149-013-0763-z

↑9. Fard-Esfahani A, Mirshekarpour H, Fallahi B, et al. The effect of high-dose radioiodine treatment on lacrimal gland function in patients with differentiated thyroid carcinoma. Clin Nucl Med. 2007; 32(9):696-699. https://doi.org/10.1097/RLU.0b013e318124fdb6

↑10. Solans R, Bosch JA, Galofre P, et al. Salivary and lacrimal gland dysfunction (sicca syndrome) after radioiodine therapy. J Nucl Med. 2001; 42(5):738-743

↑11. Zettinig G, Hanselmayer G, Fueger BJ, et al. Long-term impairment of the lacrimal glands after radioiodine therapy: a cross-sectional study. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2002; 29(11):1428-1432. https://doi.org/10.1007/s00259-002-0969-0

↑12. Ali MJ. Iodine-131 Therapy and Nasolacrimal Duct Obstructions: What We Know and What We Need to Know. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2016; 32(4):243-248. https://doi.org/10.1097/IOP.0000000000000647

↑13. Brockmann H, Wilhelm K, Joe A, et al. Nasolacrimal drainage obstruction after radioiodine therapy: case report and a review of the literature. Clin Nucl Med. 2005; 30(8):543-545. https://doi.org/10.1097/01.rlu.0000170013.84378.2a

↑14. da Fonseca FL, Yamanaka PK, Kato JM, et al. Lacrimal System Obstruction After Radioiodine Therapy in Differentiated Thyroid Carcinomas: A Prospective Comparative Study. Thyroid. 2016; 26(12):1761-1767. https://doi.org/10.1089/thy.2015.0657

↑15. Fard-Esfahani A, Farzanefar S, Fallahi B, et al. Nasolacrimal duct obstruction as a complication of iodine-131 therapy in patients with thyroid cancer. Nucl Med Commun. 2012; 33(10):1077-1080. https://doi.org/10.1097/MNM.0b013e3283570fb8

↑16. Ярцев В.Д., Атькова Е.Л. Вторичная облитерация слезоотводящих путей после терапии радиоактивным йодом // Проблемы эндокринологии. - 2018; 64(6):397-401. https://doi.org/10.14341/probl9716

↑17. Portulano C, Paroder-Belenitsky M, Carrasco N. The Na+/I- symporter (NIS): mechanism and medical impact. Endocr Rev. 2014; 35(1):106-149. https://doi.org/10.1210/er.2012-1036

↑18. Diamond-Rossi SA, Jonklaas J, Jensen RE, et al. Looking under the hood of «the Cadillac of cancers:» radioactive iodine-related craniofacial side effects among patients with thyroid cancer. J Cancer Surviv. 2020; 14(6):847-857. https://doi.org/10.1007/s11764-020-00897-5

↑19. Koca G, Acar U, Atilgan HI, et al. Changes in conjunctival cytology and tear function tests with radioiodine treatment for hyperthyroidism. Ann Nucl Med. 2013; 27(8):694-699. https://doi.org/10.1007/s12149-013-0705-9

↑20. da Fonseca FL, Yamanaka PK, Mazoti L, et al. Correlation among ocular surface disease, xerostomia, and nasal symptoms in patients with differentiated thyroid carcinoma subjected to radioiodine therapy: A prospective comparative study. Head Neck. 2017; 39(12):2381-2396. https://doi.org/10.1002/hed.24895

↑21. Белдовская Н.Ю., Карпищенко С.А., Баранская С.В., Карпов А.А. Патология слезных органов у пациентов со злокачественными опухолями щитовидной железы после терапии радиоактивным йодом и методы ее коррекции // Офтальмологические ведомости. - 2017;10(4):13-17

↑22. Acar DE, Acar U, Yumusak N, et al. Reducing the histopathological changes of radioiodine to the lacrimal glands by a popular anti-oxidant: lycopene. Curr Eye Res. 2014; 39(7):659-665. https://doi.org/10.3109/02713683.2013.867354

↑23. Gomes T, Song Y, Brede DA, et al. Gamma radiation induces dose-dependent oxidative stress and transcriptional alterations in the freshwater crustacean Daphnia magna. Sci Total Environ. 2018; 628-629:206-216. https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2018.02.039

↑24. Datta K, Suman S, Kallakury BV, et al. Exposure to heavy ion radiation induces persistent oxidative stress in mouse intestine. PLoS One. 2012; 7(8):e42224. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0042224

↑25. Ornek F, Acar DE, Acar U, et al. Short- and long-term effects of zinc treatment on lacrimal gland histopathology and tear functions tests in radioiodine-administered rats. Arq Bras Oftalmol. 2017; 80(1):35-40. https://doi.org/10.5935/0004-2749.20170010

↑26. Eksioglu U, Atilgan HI, Yakin M, et al. Antioxidant effects of vitamin D on lacrimal glands against high dose radioiodine-associated damage in an animal model. Cutan Ocul Toxicol. 2019; 38(1):18-24. https://doi.org/10.1080/15569527.2018.1498507

↑27. Yakin M, Eksioglu U, Sadic M, et al. Coenzyme Q10 for the Protection of Lacrimal Gland against High-Dose Radioiodine Therapy-Associated Oxidative Damage: Histopathologic and Tissue Cytokine Level Assessments in an Animal Model. Curr Eye Res. 2017; 42(12):1590-1596. https://doi.org/10.1080/02713683.2017.1362006

↑28. Ali MJ, Vyakaranam AR, Rao JE, et al. Iodine-131 Therapy and Lacrimal Drainage System Toxicity: Nasal Localization Studies Using Whole Body Nuclear Scintigraphy and SPECT-CT. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2017; 33(1):13-16. https://doi.org/10.1097/IOP.0000000000000603

↑29. Sakahara H, Yamashita S, Suzuki K, et al. Visualization of nasolacrimal drainage system after radioiodine therapy in patients with thyroid cancer. Ann Nucl Med. 2007; 21(9):525-527. https://doi.org/10.1007/s12149-007-0056-5

↑30. Yuoness S, Rachinsky I, Driedger AA, et al. Differentiated thyroid cancer with epiphora: detection of nasolacrimal duct obstruction on I-131 SPECT/CT. Clin Nucl Med. 2011; 36(12):1149-1152. https://doi.org/10.1097/RLU.0b013e3182336016

↑31. Al-Qahtani KH, Al Asiri M, Tunio MA, et al. Nasolacrimal duct obstruction following radioactive iodine 131 therapy in differentiated thyroid cancers: review of 19 cases. Clin Ophthalmol. 2014; 8:2479-2484. https://doi.org/10.2147/OPTH.S71708

↑32. Burns JA, Morgenstern KE, Cahill KV, et al. Nasolacrimal obstruction secondary to I(131) therapy. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2004; 20(2):126-129. https://doi.org/10.1097/01.iop.0000117340.41849.81

↑33. Fedorov AA, Atkova EL, Yartsev VD. Secondary Acquired Nasolacrimal Duct Obstruction as a Specific Complication of Treatment With Radioactive Iodine (Morphological Study). Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2020; 36(3):250-253. https://doi.org/10.1097/IOP.0000000000001521

↑34. Inomata D, Hoshi S, Alcantara C, et al. Dacryoendoscopic recanalization of lacrimal passage obstruction/stenosis after radioiodine therapy for differentiated thyroid carcinoma. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022; 25:101344. https://doi.org/10.1016/j.ajoc.2022.101344

↑35. Rahbar K, Afshar-Oromieh A, Jadvar H, et al. PSMA Theranostics: Current Status and Future Directions. Mol Imaging. 2018; 17:1536012118776068. https://doi.org/10.1177/1536012118776068

↑36. Demirci E, Sahin OE, Ocak M, et al. Normal distribution pattern and physiological variants of 68Ga-PSMA-11 PET/CT imaging. Nucl Med Commun. 2016; 37(11):1169-1179. https://doi.org/10.1097/MNM.0000000000000566

↑37. Klein Nulent TJW, Valstar MH, de Keizer B, et al. Physiologic distribution of PSMA-ligand in salivary glands and seromucous glands of the head and neck on PET/CT. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2018; 125(5):478-486. https://doi.org/10.1016/j.oooo.2018.01.011

↑38. Li R, Li D, Li X, et al. The Appearance of Sjogren Syndrome on 68Ga-PSMA-11 PET/CT. Clin Nucl Med. 2021; 46(6):517-519. https://doi.org/10.1097/RLU.0000000000003584

↑39. Hofman MS, Emmett L, Sandhu S, et al. Thera PTI, the A, New Zealand U, Prostate Cancer Trials G. [(177)Lu]Lu-PSMA-617 versus cabazitaxel in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (TheraP): a randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet. 2021; 397(10276):797-804. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00237-3

↑40. Sartor O, de Bono J, Chi KN, et al. Lutetium-177-PSMA-617 for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2021; 385(12):1091-1103. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2107322

Аннотация

Болезнь Коудена (синдром Коудена) относится к PTEN-ассоциированным синдромам гамартомных опухолей. Возникает в связи с мутацией в гене гомолога фосфатазы и тензина, одной из основных функций которого является регуляция клеточного цикла. Наличие мутации в гене приводит к неконтролируемому росту клеток, а пациенты имеют пожизненный повышенный риск возникновения новообразований различной степени злокачественности. В статье представлен клинический случай синдрома Коудена с ранним дебютом — в 7 лет. Патогномоничным для синдрома Коудена является сочетание макроцефалии (SDS окружности головы >2) с различными кожными проявлениями (трихилеммомы лица, акральный кератоз, папилломатозные папулы), наличие доброкачественных и/или злокачественных образований. Из злокачественных образований чаще всего встречаются рак молочной и щитовидной желез, колоректальный рак, почечно-клеточная карцинома и рак эндометрия. Доказано, что карцинома щитовидной железы имеет более ранний возраст манифестации и зачастую встречается уже в детском возрасте. Это определяет необходимость скрининга пациентов с доказанной мутацией в гене PTEN на наличие узловых образований с раннего возраста. При необходимости выполнения хирургического лечения предпочтительным остается тиреоидэктомия в связи с частыми рецидивами узлообразования, а также неопределенным потенциалом злокачественности ввиду малой изученности узлов щитовидной железы у пациентов с мутациями в гене PTEN.

Ключевые слова

синдром Коудена, PTEN, синдром множественных гамартом, рак щитовидной железы, дети

При поддержке: Работа выполнена в рамках государственного задания Минздрава РФ НИОКТР №123021000039-3

Для цитирования:

Бричева Э.Б., Нагаева Е.В., Бровин Д.Н., Бондаренко Е.В., Шеремета М.С., Безлепкина О.Б., Олина Т.С., Коваленко Т.В. Рак щитовидной железы у ребенка с синдромом Коудена. Проблемы Эндокринологии. 2024;70(5):84-90. https://doi.org/10.14341/probl13445

For citation:

Bricheva E.B., Nagaeva E.V., Brovin D.N., Bondarenko E.V., Sheremeta M.S., Bezlepkina O.B., Olina T.S., Kovalenko T.V. Thyroid cancer in a child with Cowden syndrome. Problems of Endocrinology. 2024;70(5):84-90. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl13445

АКТУАЛЬНОСТЬ

Синдром множественных гамартом (опухолевый синдром гамартом) — группа наследственных заболеваний с аутосомно-доминантным типом передачи, обусловленная мутацией в гене PTEN [1]. К ним относятся синдром Коудена, синдром Баннаяна-Райли-Рувалькаба, Протей-подобный синдром, синдром Лермитта-Дюкло и ювенильный младенческий полипоз [2].

Ген гомолога фосфатазы и тензина (PTEN — Phosphatase and tensin homolog), расположенный на участке хромосомы 10q23, представляет собой ген-супрессор опухолевого роста, играющий важную роль в регуляции клеточного цикла. Мутации в гене PTEN приводят к потере контроля над скоростью деления клеток, обусловливая тем самым их быстрый и неконтролируемый рост [1][3].

Наиболее распространенное проявление мутации — синдром Коудена — имеет очень редкую встречаемость в популяции: 1 случай на 200 000–250 000 человек [4]. Классическими признаками синдрома Коудена являются макроцефалия, множественные поражения кожи и слизистых оболочек, а также гамартомы различных органов. Помимо этого, пациенты с синдромом Коудена имеют высокий пожизненный риск развития злокачественных новообразований, среди которых чаще всего встречаются рак молочной и щитовидной желез, эндометрия, почек и кишечника [5-7]. При этом только дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ) имеет высокий риск развития не только у взрослых (35–38%), но и у детей (4–12%) с синдромом Коудена, в то время как риск возникновения других видов рака у детей равен общепопуляционному [8]. Описано, что не все узловые образования щитовидной железы (ЩЖ) первоначально носят злокачественный характер, до 50% из них являются доброкачественными [8]. Вместе с тем до сих пор нет точных данных о потенциале таких узловых образований, в связи с чем наиболее предпочтительным методом лечения остается тиреоидэктомия [8-10]. Все это обусловливает необходимость проведения молекулярно-генетического тестирования при отягощенной наследственности и обязательного скрининга на наличие узловых образований в ЩЖ у детей с уже установленной мутацией в гене PTEN.

В статье представлен клинический случай ранней манифестации синдрома Коудена, описывающий появление герминогенной опухоли яичника и папиллярного рака щитовидной железы у ребенка.

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

В ноябре 2019 г. в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» впервые была госпитализирована девочка в возрасте 10 лет 7 мес. с жалобами на наличие узловых образований в обеих долях ЩЖ. Наследственный анамнез отягощен по онкологическим заболеваниям со стороны матери: двоюродный дедушка — саркома внутренних органов, смерть в 36 лет; двоюродная бабушка — рак молочной железы, смерть в 50 лет; у другой двоюродной бабушки (на момент написания статьи — 70 лет, жива) в анамнезе — тиреоидэктомия по поводу РЩЖ, родной дядя умер в возрасте 45 лет, причина внезапной смерти не установлена (рис. 1).

Рисунок 1. Генеалогическое древо семьи Т.

Из анамнеза известно, что в ноябре 2016 г. (в возрасте 7 лет 7 мес) в связи с жалобами на боли в правой подвздошной области ребенок был госпитализирован с предварительным диагнозом «острый аппендицит». В ходе обследования обнаружен крайне высокий уровень альфа-фетопротеина (АФП) — 925 МЕ/мл, на мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) — признаки объемного кистозно-солидного образования правого яичника с четкими неровными контурами размерами 133х69х150 мм, равномерно накапливающее контрастное вещество. Образование распространялось на нижнюю треть брюшной полости, смещая прилегающие органы (преимущественно петли кишечника) без убедительных данных за врастание. Выявлены парааортальные, бифуркационные узлы до 8 мм в поперечнике. Выполнено удаление правого яичника с придатками. По результатам иммуногистохимического исследования описана картина смешанной герминогенной опухоли, включающая 90% зрелой тератомы с дермоидной, респираторной и мезенхимальной дифференцировкой и 10% опухоли желточного мешка (G2-3). После операции девочке была проведена полихимиотерапия (ПХТ): 3 блока ВЕР (блеомицин, этопозид, цисплатин) с положительным результатом.

Через месяц, в декабре 2016 г., во время госпитализации для проведения ПХТ при ультразвуковом исследовании (УЗИ) ЩЖ обнаружено узловое образование в левой доле. В течение 2 лет динамического наблюдения (декабрь 2016 — февраль 2019 гг.) зафиксировано выраженное увеличение количества и размеров узловых образований. При УЗИ ЩЖ от февраля 2019 г.: в правой доле — множественные участки изоэхогенной структуры; в левой — 2 узла размерами 16х22х16 мм и 5х4х6 мм (EU-TIRADS 3), по результатам тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ) — Bethesda II.

В ноябре 2019 г. (в 10 лет 7 мес) девочка впервые поступила в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии». При объективном осмотре: антропометрические показатели соответствовали хронологическому возрасту (рост — 138 см, SDS роста: -0,38, вес — 37,6 кг, ИМТ — 19,7 кг/м², SDS ИМТ: 0,93), окружность головы — 59 см (SDS: 4,24). Кожные покровы чистые, без патологических высыпаний. Щитовидная железа расположена типично, мягко-эластической консистенции, пальпировалось округлое узловое образование диаметром около 2 см в левой доле ЩЖ, шейные лимфатические узлы увеличены с двух сторон. Половые органы сформированы правильно, по женскому типу, Таннер 3, Ме отсутствовали. По данным лабораторной диагностики: гормональные и биохимические показатели крови без клинически значимых изменений. При УЗИ ЩЖ: в правой доле визуализировались 3 анэхогенных участка диаметром до 0,4 см с четкими контурами (EU-TIRADS 2-3), в левой доле — 3 узловых образования: в верхней трети доли — изоэхогенный узел с четкими контурами 2,3х1,5х1,3 см (EU-TIRADS 2-3), в нижней трети — два прилежащих друг к другу образования с четкими контурами, умеренно пониженной эхогенности 0,7х0,6х0,5 см и 0,9х0,7х0,6 см (EU-TIRADS 4). Проведена ТАБ узлов левой доли, по данным цитологического заключения: фолликулярная неоплазия (Bethesda IV). В феврале 2020 г. (в возрасте 10 лет 11 мес) выполнена гемитиреоидэктомия слева. По результатам морфологического исследования выявлена фолликулярная аденома левой доли ЩЖ, рекомендовано динамическое наблюдение.

Через год, в марте 2021 г., в возрасте 12 лет, при повторном обследовании в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» был зафиксирован рецидив двустороннего многоузлового зоба. При УЗИ ЩЖ: общий объем железы — 4,5 см³; правая доля — 4,0х1,5х1,3 см, объем — 3,7 см³; остаточная ткань левой доли: 2,5х1,0х0,7 см, объем 0,8 см³. В обеих долях определялись образования с четкими контурами гипо- и изоэхогенной структуры диаметром до 0,7 мм. Учитывая малый размер узлов, их доброкачественные характеристики, было принято решение продолжить динамическое наблюдение с контролем УЗИ ЩЖ через 6 месяцев.

В связи с отягощенным семейным анамнезом, сочетанием новообразований яичника и щитовидной железы, было проведено молекулярно-генетическое исследование — наиболее вероятным представлялось присутствие патогенного варианта в гене DICER-1, однако патогенный гетерозиготный вариант c.380G>A:p.G127E был обнаружен в 5 экзоне гена PTEN. Данный вариант ранее в литературе не описан, но другая аминокислотная замена в 127 кодоне PTEN (G127R, HGMD:CM128490) ранее описана при болезни Коудена.

При госпитализации в сентябре 2021 г. (в возрасте 12 лет 5 мес), учитывая отрицательную динамику данных УЗИ ЩЖ, повторно была проведена ТАБ узловых образований обеих долей: правая доля — Bethesda-II, левая доля-Bethesda-IV. В связи с выраженным рецидивирующим характером узлового зоба, ростом образований и изменениями их сонографических и цитологических характеристик, а также наличием подтвержденной патогенной мутации в гене PTEN, в октябре 2021 г. (в возрасте 12 лет 6 мес) была проведена окончательная тиреоидэктомия, включающая удаление правой доли, а также перешейка с остаточной тканью левой доли ЩЖ. В ходе оперативного вмешательства был визуализирован и удален подозрительный паратрахеальный лимфоузел. По результатам морфологического исследования выявлен папиллярный рак ЩЖ солидно-фолликулярного строения с мультифокальным типом роста пораженной правой доли и перешейка размером до 0,6 см (pT1a(m)NxMx. В послеоперационном периоде у ребенка развилась клиническая картина гипопаратиреоза, в связи с чем, помимо левотироксина натрия, была инициирована заместительная терапия препаратами кальция и активными формами витамина Д.

В марте 2022 г., в возрасте 13 лет, девочке была проведена плановая радиойодтерапия ¹³¹I активностью 2,65 Гбк. На фоне 3-недельной отмены левотироксина натрия в гормональном профиле отмечался определяемый низкий уровень тиреоглобулина (ТГ) — 2 нг/мл (3,5–77), АТ к ТГ — 10 МЕ/мл (0–115). При УЗИ ложа: ЩЖ визуализировались множественные лимфоузлы неоднородной структуры с гиперэхогенными включениями: справа — до 1,0 см в диаметре, слева — до 1,9 см. По результатам посттерапевтической сцинтиграфии в режиме «все тело», описаны признаки накопления ¹³¹I в проекции ложа ЩЖ (3,1%), что соответствует остаточной тиреоидной ткани, патологического включения радиофармпрепарата (РФП) в легких и скелете не выявлено.

Через полтора года после радиойодтерапии выполнена диагностическая сцинтиграфия с введением ¹³¹I активностью 70 МБк в режиме «все тело»: патологического накопления РФП не обнаружено. В лабораторных показателях зафиксирован неопределяемый уровень ТГ — 0,04 нг/мл (3,5–77), низкий уровень АТ к ТГ — 10 МЕ/мл (0–115), на фоне высокого уровня ТТГ — 91,3 мМЕ/л. По данным УЗИ ложа ЩЖ, данных за рецидив новообразования не обнаружено. Установлена полная лабораторная и инструментальная ремиссия заболевания.

ОБСУЖДЕНИЕ

В 1963 г. K.M. Lloyd et al. впервые описали клинический случай мультисистемного заболевания, включающего в себя папилломатоз губ и ротовой полости, многоузловой зоб ЩЖ и рак молочной железы у пациентки с фамилией Коуден [11]. С тех пор было описано много клинических случаев болезни Коудена, что, несомненно, помогло определить патогномоничные фенотипические проявления, а также установить механизм их возникновения.

Ген гомолога фосфатазы и тензина кодирует белок, который принимает непосредственное участие в регуляции клеточного цикла. Продукт гена PTEN напрямую подавляет один из наиболее важных механизмов развития рака: сигнальный путь фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), способствуя снижению клеточной пролиферации и стимулируя явление апоптоза в клетке. Гетерозиготные мутации в гене PTEN приводят к потере его главной функции — супрессии избыточного роста клеток. Потеря активности PTEN вызывает усиление фосфорилирования различных клеточных белков, оказывая влияние на рост, миграцию и апоптоз клеток. Чрезмерная активация пути PI3K/AKT/mTOR вследствие дефицита PTEN может привести к избыточному росту клеток, увеличивая тем самым риски развития новообразований различной степени злокачественности в течение всей жизни [1][3][12].

Множество исследований доказывают, что заболевания, входящие в группу PTEN-ассоциированных синдромов, не имеют четкой корреляционной зависимости между генотипом и фенотипом [1][13][14]. Подтверждением этому служит мультисистемный характер поражения органов с отсутствием четких критериев, разграничивающих синдромы друг от друга. В части исследований главным образом подчеркивается возрастная зависимость между синдромами Коудена и Баннаяна-Райли-Рувалькаба [14][15][16]. В зарубежной литературе есть описание случаев возникновения двух этих синдромов у кровных родственников при наличии одной и той же патогенной мутации в гене PTEN [15].

Несмотря на большое количество характерных компонентов, сохраняются трудности в диагностике PTEN-ассоциированных синдромов. В настоящее время Национальной комплексной онкологической сетью (NCCN — National Comprehensive Cancer Network) официально утверждены критерии диагностики только для синдрома Коудена [17] (табл. 1). В основу их легли характеристики, сформулированные еще в 1996 г. Международным консорциумом Коудена, а также данные системы клинической оценки, разработанной на основании проспектового исследования 3042 пробандов с синдромом Коудена, описанного Tan et al. [18][19]. Согласно критериям, диагноз синдрома Коудена требует обязательной комбинированной оценки клинических и генетических данных.

Экстраполяция взрослых критериев на детскую популяцию продемонстрирована в ретроспективном исследовании Gerdi Tuli et al., где были описаны результаты 17 историй болезни детей с мутациями в гене PTEN [9]. Средний возраст на момент постановки диагноза составлял 9,43±3,2, поражение ЩЖ присутствовало у 12 (76,5%) из 17 пациентов: у 6 — многоузловой зоб, у 5 — одноузловой зоб, у 1 — фолликулярная аденома. Макроцефалия была у 100% детей (SDS окружности головы: 3,89±1,52 см). По данным многоцентровых исследований, именно макроцефалия выявляется у всех пациентов с подтвержденной мутацией в гене PTEN и является большим критерием в постановке диагноза [9–10][19]. Gerdi Tuli et al., в своей работе также высказали важное предположение о возможной корреляции между образованиями ЩЖ и макроцефалией. При анализе историй болезни была замечена прямая зависимость, указывающая на то, что большая окружность головы (>3 SD) может быть связана с более высоким риском развития узлов щитовидной железы. Сочетание макроцефалии (SDS: 4.24) с узловыми образованиями ЩЖ в нашем случае совпадает с данным утверждением. Однако немногочисленность выборки ограничивает это предположение и требует подтверждения в более крупных когортах. Тем не менее, сочетание множественных липом, макроцефалии и узлов ЩЖ смело можно считать патогномоничными признаками, указывающими на необходимость проведения молекулярно-генетического исследования ребенку для поиска мутации в гене PTEN.

Установлено, что у детей с мутацией в гене PTEN только ДРЩЖ имеет повышенный риск развития по сравнению с другими новообразованиями. По разным источникам, частота возникновения узлов ЩЖ у детей с мутацией в гене PTEN составляет 4–12%, из них до 50% приходится на узловой зоб, потенциал злокачественности которого при данном генетическом заболевании мало изучен. Все это определяет необходимость скрининга детей с мутацией в гене PTEN на наличие узловых образований в ЩЖ, начиная с раннего возраста. Несмотря на то, что все едины в отношении необходимости скрининга на ДРЩЖ, имеются значительные расхождения по вопросам возраста его начала и методов проведения. Так, NCCN рекомендует ежегодное УЗИ ЩЖ с момента постановки диагноза [20]. В свою очередь, Американская тиреоидологическая ассоциация, во избежание гипердиагностики, советует ежегодно проводить лишь физикальные обследования (пальпацию ЩЖ), начиная с возраста постановки диагноза, с проведением УЗИ ЩЖ в случае обнаружения пальпируемых узлов, асимметрии щитовидной железы или увеличения шейных лимфатических узлов [21]. Британская группа по изучению генетики рака предлагает проводить ежегодное УЗИ ЩЖ в возрасте от 16 лет или раньше в случае наличия отягощенного по ДРЩЖ семейного анамнеза [22]. В настоящее время достигнут консенсус в отношении того, что онкологический скрининг у детей, в том числе и за опухолями с хорошим прогнозом, оправдан, если риск развития опухоли составляет 5% и более [23][24].

В зарубежной литературе есть ряд исследований, описывающих частоту развития и характер узловых образований ЩЖ у детей с мутацией в гене PTEN [8][9][10]. По данным Bubien et al., кумулятивный риск развития ДРЩЖ в детской популяции составляет 5% [25]. Ten et al., подтвердили эти цифры: у 5 из 105 пациентов (4,76%) в возрасте от 3 до 78 лет ДРЩЖ развился в возрасте до 20 лет [19]. Аналогичные результаты были получены Riegert-Johnson et al., в когорте из 211 человек ДРЩЖ развился у 4% в возрасте до 20 лет, самому молодому пациенту было 10 лет [26]. В исследовании L.A. Jonker et al., обобщены данные о частоте и особенностях ДРЩЖ при PTEN в педиатрической популяции: средний возраст развития как доброкачественный узловых образований, так и ДРЩЖ составил 12 лет (диапазон от 4 до 17 лет). Большинство случаев ДРЩЖ обнаружено в возрасте от 10 до 14 лет, наименьший возраст диагностики фолликулярной карциномы ЩЖ соответствовал 4 годам. На сегодняшний день установлен наиболее частый тип ДРЩЖ при PTEN: в 51% случаев выявляется фолликулярная карцинома ЩЖ. Столь высокая частота встречаемости фолликулярной карциномы ЩЖ, по сравнению с общепопуляционной, предполагает рассмотрение возможности использования фолликулярной карциномы ЩЖ в качестве одного из важных критериев синдрома Коудена. Имеющиеся в литературе описания клинических случаев свидетельствуют об отсутствии достоверных данных, указывающих на более агрессивное течение, повышенных рисков метастазирования или рецидивов ДРЩЖ у детей с синдромом Коудена по сравнению с детьми со спорадическим ДРЩЖ. Единственное исследование, посвященное этой теме, показало относительно низкую частоту метастазов и рецидивов у детей с мутацией в гене PTEN [27].

Объединив имеющиеся в литературе данные, с учетом всех рекомендаций, предложенных исследовательскими группами, было сформировано единое мнение о целесообразности проведения ежегодного УЗИ ЩЖ детям с мутацией в гене PTEN, начиная с 10 лет. Смысл скрининга заключается в выявлении РЩЖ на ранней стадии, предотвращении хирургических осложнений, таких как гипопаратиреоз и повреждение возвратного гортанного нерва, а также применения высоких доз радиоактивного йода.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представленный клинический случай демонстрирует картину редкого PTEN-ассоциированного синдрома — болезни Коудена. Сочетание у ребенка рака щитовидной железы с другими злокачественными образованиями, как в нашем случае — с герминогенной опухолью яичника, указывает на возможную наследственную причину заболевания. Комбинация макроцефалии, различных кожных проявлений в виде трихеллем или папул, а также узловых образований ЩЖ в раннем возрасте говорит о необходимости проведения молекулярно-генетического исследования для поиска мутации в гене PTEN.

Начало узлообразования у ребенка в возрасте младше 7 лет и обнаружение папиллярного рака ЩЖ в 12 лет, продемонстрированные в нашем клиническом случае, еще раз, наряду с мировыми тенденциями, подтверждают необходимость ежегодного скрининга детей с синдромом Коудена на ДКЩЖ. Пациентам с подтвержденной мутацией в гене PTEN для своевременной диагностики и лечения РЩЖ рекомендуется проведение УЗИ ЩЖ один раз в год, начиная с возраста 10 лет. При необходимости хирургического лечения по поводу многоузлового зоба предпочтительным является тиреоидэктомия во избежание повторных операций в связи с частыми рецидивами узлообразования, а также неопределенным потенциалом злокачественности данных узлов. Учитывая повышенный риск развития злокачественных новообразований, присоединение других составляющих синдрома требует дальнейшего тщательного динамического наблюдения данных пациентов.

Дополнительная информация

Источники финансирования. Работа выполнена в рамках государственного задания Минздрава РФ НИОКТР №123021000039-3.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Согласие пациента. Пациент/Законный представитель пациента добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме (именно в этом журнале).

Список литературы

↑1. Ngeow J, Eng C. PTEN in Hereditary and Sporadic Cancer. Cold Spring Harb Perspect Med. 2020;10(4):a036087. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a036087

↑2. Blumenthal GM, Dennis PA. PTEN hamartoma tumor syndromes. Eur J Hum Genet. 2008;16(11):1289-300. https://doi.org/10.1038/ejhg.2008.162

↑3. Yehia L, Ni Y, Feng F, Seyfi M, Sadler T, Frazier TW, Eng C. Distinct Alterations in Tricarboxylic Acid Cycle Metabolites Associate with Cancer and Autism Phenotypes in Cowden Syndrome and Bannayan-Riley-Ruvalcaba Syndrome. Am J Hum Genet. 2019;105(4):813-821. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2019.09.004

↑4. Ngeow J, Eng C. PTEN hamartoma tumor syndrome: clinical risk assessment and management protocol. Methods. 2015;77-78:11-9. https://doi.org/10.1016/j.ymeth.2014.10.011

↑5. Garofola C, Jamal Z, Gross GP. Cowden Disease. [Updated 2023 Mar 27]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK525984

↑6. Hendricks LAJ, Hoogerbrugge N, Schuurs-Hoeijmakers JHM, Vos JR. A review on age-related cancer risks in PTEN hamartoma tumor syndrome. Clin Genet. 2021;99(2):219-225. https://doi.org/10.1111/cge.13875

↑7. Lee J, Shin DM, Oh SJ, Park JH, Lee D. A Case of Cowden Syndrome Presenting with Diverse Cutaneous Manifestations. Ann Dermatol. 2023;35(2):146-150. https://doi.org/10.5021/ad.20.265

↑8. Jonker LA, Lebbink CA, Jongmans MCJ, Nievelstein RAJ, Merks JHM, et al. Recommendations on Surveillance for Differentiated Thyroid Carcinoma in Children with PTEN Hamartoma Tumor Syndrome. Eur Thyroid J. 2020;9(5):234-242. https://doi.org/10.1159/000508872

↑9. Tuli G, Munarin J, Mussa A, Carli D, Gastaldi R, et al. «Thyroid nodular disease and PTEN mutation in a multicentre series of children with PTEN hamartoma tumor syndrome (PHTS)». Endocrine. 2021;74(3):632-637. https://doi.org/10.1007/s12020-021-02805-y

↑10. Plamper M, Gohlke B, Woelfle J. PTEN hamartoma tumor syndrome in childhood and adolescence-a comprehensive review and presentation of the German pediatric guideline. Mol Cell Pediatr. 2022;9(1):3. https://doi.org/10.1186/s40348-022-00135-1

↑11. Lloyd KM, Dennis M. Cowden’s disease: a possible new symptom complex with multiple system involvement. Annals of internal medicine. 1963;58(1): 136-142

↑12. Eissing M, Ripken L, Schreibelt G, Westdorp H, Ligtenberg M, et al. PTEN Hamartoma Tumor Syndrome and Immune Dysregulation. Transl Oncol. 2019;12(2):361-367. https://doi.org/10.1016/j.tranon.2018.11.003

↑13. Ni Y, Zbuk KM, Sadler T, Patocs A, Lobo G, et al. Germline mutations and variants in the succinate dehydrogenase genes in Cowden and Cowden-like syndromes. Am J Hum Genet. 2008;83(2):261-8. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2008.07.011

↑14. Lachlan KL, Lucassen AM, Bunyan D, Temple IK. Cowden syndrome and Bannayan Riley Ruvalcaba syndrome represent one condition with variable expression and age-related penetrance: results of a clinical study of PTEN mutation carriers. J Med Genet. 2007;44(9):579-85. https://doi.org/10.1136/jmg.2007.049981

↑15. Perriard J, Saurat JH, Harms M. An overlap of Cowden’s disease and Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome in the same family. J Am Acad Dermatol. 2000;42(2 Pt 2):348-50. https://doi.org/10.1016/s0190-9622(00)90109-9

↑16. DJ Marsh, JB Kum, KL Lunetta, MJ Bennett, RJ Gorlin, et al. PTEN Mutation Spectrum and Genotype-Phenotype Correlations in Bannayan-Riley-Ruvalcaba Syndrome Suggest a Single Entity With Cowden Syndrome. Human Molecular Genetics. :1999;8(8):1461-1472. https://doi.org/10.1093/hmg/8.8.1461

↑17. Daly MB, Pal T, Berry MP, Buys SS, Dickson P, et al. Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic, Version 2.2021, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2021;19(1):77-102. https://doi.org/10.6004/jnccn.2021.0001.

↑18. Nelen MR, Padberg GW, Peeters EA, Lin AY, van den Helm B, et al. Localization of the gene for Cowden disease to chromosome 10q22-23. Nat Genet. 1996;13(1):114-6. https://doi.org/10.1038/ng0596-114

↑19. Tan MH, Mester J, Peterson C, Yang Y, Chen JL, et al. A clinical scoring system for selection of patients for PTEN mutation testing is proposed on the basis of a prospective study of 3042 probands. Am J Hum Genet. 2011;88(1):42-56. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2010.11.013

↑20. Daly MB, Pilarski R, Berry M, Buys SS, Farmer M, et al. NCCN Guidelines Insights: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian, Version 2.2017. J Natl Compr Canc Netw. 2017;15(1):9-20. https://doi.org/10.6004/jnccn.2017.0003

↑21. Francis GL, Waguespack SG, Bauer AJ, Angelos P, Benvenga S, et al. American Thyroid Association Guidelines Task Force. Management Guidelines for Children with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid. 2015;25(7):716-59. https://doi.org/10.1089/thy.2014.0460

↑22. Group UC. Guidelines for management of tumour risk in PTEN hamartoma syndrome. 2017. Available from: https://www.ukcgg.org/media/10879/pten_management_-_cgg_4may2017.pdf

↑23. Scott RH, Walker L, Olsen ØE, Levitt G, Kenney I, et al. Surveillance for Wilms tumour in at-risk children: pragmatic recommendations for best practice. Arch Dis Child. 2006;91(12):995-9. https://doi.org/10.1136/adc.2006.101295

↑24. Brodeur GM, Nichols KE, Plon SE, Schiffman JD, Malkin D. Pediatric Cancer Predisposition and Surveillance: An Overview, and a Tribute to Alfred G. Knudson Jr. Clin Cancer Res. 2017;23(11):e1-e5. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-17-0702

↑25. Bubien V, Bonnet F, Brouste V, Hoppe S, Barouk-Simonet E, et al. High cumulative risks of cancer in patients with PTEN hamartoma tumour syndrome. J Med Genet. 2013;50(4):255-63. https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2012-101339

↑26. Riegert-Johnson DL, Gleeson FC, Roberts M, Tholen K, Youngborg L, Bullock M, Boardman LA. Cancer and Lhermitte-Duclos disease are common in Cowden syndrome patients. Hered Cancer Clin Pract. 2010;8(1):6. https://doi.org/10.1186/1897-4287-8-6

↑27. Milas M, Mester J, Metzger R, Shin J, Mitchell J, Berber E, Siperstein AE, Eng C. Should patients with Cowden syndrome undergo prophylactic thyroidectomy? Surgery. 2012;152(6):1201-10. https://doi.org/10.1016/j.surg.2012.08.055

Гусейнова Р.М., Корчагина М.О., Трухин А.А., Шеремета М.С. ГНЦ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, Москва ЦЕЛЬ: описать клинический случай терапии радиоактивным йодом по поводу болезни Грейвса (БГ) у пациентки с синдромом Шерешевского-Тернера (СШТ). МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ: пациентка Б., 21 год, наблюдается у гинеколога-эндокринолога с диагнозом: «СШТ, врожденный гипотиреоз», кариотип с потерей Х-хромосомы (45, Х0). Терапия левотироксином инициирована в 3 года в дозе 25 мкг (уровень ТТГ неизвестен), с титрацией до 56 мкг в сутки. Препарат отменен в возрасте 21 года в связи со снижением уровня ТТГ, клиническими проявлениями тиреотоксикоза. По результатам лабораторной диагностики установлен манифестный тиреотоксикоз: ТТГ – 0,004 мЕд/л (0,4–4,6), св. Т4 – 36,9 пмоль/л (11–22), св.Т3 – 9,78, пмоль/л (3,8–7,3). Без предварительного уточнения генеза заболевания назначен тиамазол в дозе 30 мг со снижением до 15 мг в сутки. На фоне приема препарата в течение 1 мес у пациентки появилась иктеричность склер, в биохимическом анализе крови – повышение печеночных трансаминаз: АЛТ – 67 Ед/л (5–40), АСТ – 55,9 Ед/л (5–40). Проведена дифференциальная диагностика заболеваний печени: первичной патологии печени и желчевыводящей системы не выявлено. Пациентка переведена на терапию пропилтиоурацилом 50 мг в сутки. Учитывая сохранение субклинического тиреотоксикоза и повышение печеночных трансаминаз, препарат был отменен. По данным ультразвукового исследования ЩЖ в ноябре 2021 г. выявлены признаки диффузного токсического зоба, обнаружены антитела к рецепторам тиреотропного гормона – 8,96 МЕ/л (0–1,75), установлен диагноз БГ. Проконсультирована радиологом НМИЦ эндокринологии, в связи с непереносимостью тиреостатиков (ТС) в виде токсического гепатита, рисками хирургического лечения и наличием сопутствующей генетической патологии методом выбора стала терапия радиоактивным йодом (РЙТ). Для расчета эффективной и безопасной терапевтической активности 131I выполнено дозиметрическое планирование. По итогу расчетная терапевтическая активность составила 566 МБк. После РЙТ отмечена нормализация тиреоидного статуса, уменьшение клинических проявлений тиреотоксикоза и положительная динамика лабораторных показателей функции печени: АЛТ – 30 Ед/л (5–40), АСТ – 21 Ед/л (5–40). С развитием пострадиационного гипотиреоза начата терапия левотироксином. Мы считаем, что проведение РЙТ у пациентов с СШТ или другой хромосомопатией должно рассматриваться индивидуально. Стоит отметить, что не только терапия ТС, но и РЙТ могут привести к нарушению функции печени. Известно, что печень активно участвует в метаболизме тиреоглобулина и тиреоидных гормонов, в составе которых есть 131I. У трети пациентов, проходящих дозиметрическое планирование в НМИЦ эндокринологии, наблюдалась фиксация 131I в области печени от 1,1 до 10,3%, при этом в большинстве случаев она не превышала 4%. Мы предполагаем, что главные предикторы фиксации 131I в тканях печени – индекс захвата 99mTc, захват 131I на 24 ч и характер удержания 131I в ЩЖ с 24 по 48 ч. ВЫВОДЫ: функция ЩЖ при СШТ с возрастом может изменяться, поэтому тиреоидный статус необходимо тщательно контролировать. На сегодняшний день патофизиологические аспекты более частого развития аутоиммунной патологии ЩЖ у пациентов с СШТ изучены недостаточно. Предполагается, что она может развиваться в результате гаплоинсуффективности генов Х-хромосомы, избыточной продукции провоспалительных цитокинов, снижения уровня противовоспалительных цитокинов и первичной яичниковой недостаточности. Дальнейшее изучение аутоиммунных нарушений при СШТ может способствовать лучшему пониманию патогенеза аутоиммунных заболеваний в целом. КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: синдром Шерешевского–Тернера; аутоиммунитет; тиреотоксикоз; болезнь Грейвса; радиойодтерапия; дозиметрическое планирование; химическое и лекарственно-индуцированное поражение печени.

Корчагина М.О. 1 , Гусейнова Р.М. 1 , Шмидт Т.Е. 2, Нижегородова К.С. 1 , Шеремета М.С. 1 , Свириденко Н.Ю. 1 , Мельниченко Г.А. 1 1 ГНЦ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, Москва 2 ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва

ЦЕЛЬ: представить клинический случай ведения пациентки с болезнью Грейвса, развившейся после лечения рассеянного склероза алемтузумабом.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ: пациентке К., 39 лет, с диагнозом рассеянный склероз (РС), высокоактивное ремитирующее течение с двусторонней пирамидной симптоматикой, легким вестибулярным синдромом исходно EDSS (Expanded Disability Status Scale, расширенная шкала степени инвалидизации) 2.5 баллов в связи с неэффективностью терапии интерфероном бета- 1b и выраженной декомпенсацией заболевания (нарастанием EDSS до 6,5 баллов), а также прогрессированием радиологически активных очагов по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга был назначен алемтузумаб. Проведено два курса терапии (5 и 3 внутривенные инфузии по 12 мг в сутки), достигнута стабилизация течения РС. При последующих МРТ головного мозга сохранялись множественные очаговые изменения без признаков активности и накопления контрастного вещества, без отрицательной динамики. Через 6 месяцев после второго курса алемтузумаба пациентка впервые отметила симптомы, характерные для тиреотоксикоза – учащенный пульс до 110 уд/мин в покое, потливость, слабость, тревожность, снижение веса на 7 кг за 2 месяца. При дообследовании выявлен манифестный тиреотоксикоз, отмечено повышение уровня антител к рецепторам ТТГ (ТТГ - 0,024 мМЕ/л (0,4–4,6), св. Т4 - 21,3 пмоль/л (11–22), св. Т3 - 8,6 пмоль/л (3,8–7,3), АТ-рТТГ - 19,07 Ед/л (0–1,5). Установлен диагноз – болезнь Грейвса (БГ). Инициирована тиреостатическая терапия тиамазолом в дозе 30 мг в сутки с последующим снижением. На фоне консервативной терапии достигнуть ремиссии не удалось. Учитывая длительность тиреотоксикоза, отсутствие ремиссии спустя 14 месяцев тиреостатической терапии и низкую ожидаемую эффективность консервативной терапии в дальнейшем, а также риск прогрессирования РС, рекомендовано радикальное лечение БГ. Принимая во внимание данные УЗИ (объем ЩЖ 21,3 см3 ), сцинтиграфии (повышение индекса захвата 99mТс-пертехнетата до 6,5 %), отказ от хирургического лечения, методом выбора стала терапия радиоактивным йодом (РЙТ). В отделении радионуклидной терапии НМИЦ эндокринологии пациентке проведена РЙТ активностью 610 МБк. В течение двух месяцев после РЙТ тиреотоксикоз полностью купирован, развился постлучевой гипотиреоз (ТТГ - 10,69 мМЕ/мл). По месту жительства пациентке назначена терапия тиреоидными гормонами (левотироксин 75 мкг в сутки). В настоящее время наблюдается компенсация функции ЩЖ.

ВЫВОДЫ: клинически доказано, что у пациентов, получавших алемтузумаб по поводу РС, возможно ожидать развитие дисфункции ЩЖ, и БГ – наиболее часто встречаемая аутоиммунная патология ЩЖ, за ней следует АИТ. Особенностью течения заболеваний ЩЖ у данной группы пациентов является частый спонтанный переход тиреотоксикоза в гипотиреоз и наоборот. Более того, РС – дополнительный фактор риска развития вторичных аутоиммунных нарушений. Необходимы ранняя диагностика заболеваний ЩЖ и информирование как пациентов, так и клиницистов о возможных побочных эффектах алемтузумаба, а также о симптомах тиреоидной патологии. Вторичная аутоиммунная патология, вызванная алемтузумабом, может повлиять на течение РС, поэтому требуется ее скорейшее лечение. КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: рассеянный склероз, алемтузумаб, тиреотоксикоз, терапия радиоактивным йодом.